“帕拉斯·雅典娜给出勇气，使狄俄墨得斯拥有力量。”这是《伊利亚特》的一句话，对于马其顿王亚历山大来说，他太了解这句话，他几乎可以完整地背下《伊利亚特》和《奥德赛》中的任一章节。
亚历山大在12岁时驯服一匹令他父亲腓力二世头痛的骏马，这匹马被他命名为“布塞法洛斯”，从此跟随亚历山大，直到那一天它因年老死亡离开它的主人。亚历山大创造了最后的古典英雄主义，忠诚和英雄主义是亚历山大身上的两大特征，他几乎是一位完美的荷马史诗中的英雄：像阿喀琉斯那般强壮；对待自己的属下如同朋友；他拒绝帝王的享受，他对食物的态度是，“最好的厨师是我的训练老师，他们让我完成夜行后，给了我一顿早餐”。
经过一系列政治交换，亚历山大在前336年成为马其顿王国的国王，他面临着内外交困的情况：王国国库空虚，从底比斯、雅典到科林斯的希腊人城邦，都希望摆脱马其顿王国的控制。亚历山大先是击败王国东南部色雷斯的叛乱，前335年他向北进军，平定了伊利里亚的叛乱。经过军事行动，马其顿王国的疆域得以扩展，北至多瑙河，西至亚得里亚海。
此时的希腊到处盛传着亚历山大死于多瑙河的谣言。亚历山大对此做出了强烈的反应，他率军用12天时间向南急行500公里，猛攻底比斯城，底比斯被攻破，4000人被杀死，2000人成为奴隶。事后亚历山大认为杀戮过多，专门去德尔菲的神庙忏悔，此后除斯巴达，再也没有一座希腊城市敢反抗他。
马其顿王国已经成为希腊的代名词，腓力二世是被暗杀的，参与暗杀的包括波斯。伯罗奔尼撒战争后，波斯人重新夺回了小亚细亚，他们用金钱收买爱琴海东部各希腊城邦的邦主为他们效力。亚历山大认为，必须“解放小亚细亚的城邦”和“为父报仇”，于是决定进攻波斯。
前334年，亚历山大带着30000名步兵以及5000名骑兵的马其顿军团和希腊诸城邦兵团出发，向波斯发动进攻。此时的波斯依然统治着小亚细亚、埃及、叙利亚、巴勒斯坦、美索不达米亚和伊朗。出征时，亚历山大将部队交给将领指挥，由他们率部渡过达达尼尔海峡，自己则乘船前往特洛伊，向阿喀琉斯的坟墓献上了花圈后，他才重新与大部队会合。
在格拉尼卡斯河畔，亚历山大遭遇到第一支波斯部队。当时有一支4万人的波斯部队（包括波斯人的希腊雇佣军）站在河西岸的高地上，马其顿联军则位于河东岸的低地，亚历山大骑着布塞法洛斯冲在队伍最前方，头盔上的两根白羽如同旗帜一样挥舞，波斯的四位主将有三位是波斯在小亚细亚的总督，这三人围着亚历山大进行车轮战，亚历山大的护胸甲被标枪刺中，头盔被劈开，他和他的伙伴们杀死两名波斯总督。波斯人被彻底击败了。
亚历山大横扫了爱奥尼亚，一座又一座希腊城邦打开大门迎接他们的解放者，亚历山大用突袭战攻击了哈利卡纳苏斯的波斯人港口，这座城市是希罗多德的故乡。亚历山大解放了该城，整个小亚细亚的波斯力量完全被击溃了。
腓力二世留给亚历山大一支纪律严明的军队，亚历山大用他的人格魅力让所有士兵毫无怨言地团结在他周围。赢回了小亚细亚之后，亚历山大的态度非常明确，为了不让这块土地再落入波斯人手中，他必须彻底击败波斯。
亚历山大率领部队继续快速南下，波斯动员所有部队应战。前333年8月，当亚历山大来到叙利亚北部的伊苏城时，波斯国王大流士三世率领30万部队从他身后包抄过来。两军在伊苏城对峙着，亚历山大的部队只有3.5万人。
伊苏战役在一块窄小的河畔平原和山地间进行，波斯人用15万人从中、左、右三个方向将亚历山大和他的部队包围起来，亚历山大身后是河流，大流士三世率领2000亲军位于波斯人中路后方，在15万名波斯士兵身后，还有同样数量的藩属部队。
亚历山大确信，波斯士兵有一个致命失误，波斯人像下饺子一般把所有人塞进了一个约3公里宽的战线上。马其顿部队左右两翼是骑兵部队，右翼稍强，中路是步兵方阵，当步兵冲入波斯弓箭兵的射程时，波斯人万箭齐发，全力阻击马其顿部队的进攻。面对波斯人的箭雨，亚历山大骑着布塞法洛斯第一个冲了出去，而他身后的步兵和骑兵也不顾一切，跟着他冲了出去。
波斯弓箭兵仅发射了三次箭，亚历山大的战士们就已经冲到他们面前，波斯弓箭兵被马其顿步兵屠杀，马其顿骑兵则冲入对方步兵阵中，波斯人被挤成了一条平行的战线，马其顿骑兵立即将空间留给身后插上的方阵步兵，冲上来的步兵用长矛将波斯战士一排排杀死。
从波斯人放箭到波斯人的阵形被马其顿人完全摧毁，用了不到15分钟的时间，胜负在15分钟内已分，冲入波斯阵营的亚历山大向大流士三世径直冲去。
波斯人是英勇的，大流士三世的弟弟亲军统帅奥萨特雷砍死了几名冲上来的马其顿骑兵，但大流士三世看到冲上来的亚历山大后立刻撤退，这使本就缺少纪律性的波斯部队因为主帅的逃跑而变得完全混乱起来。伊苏战役中，马其顿的希腊兵团依靠严格的纪律和英雄主义击败了军力是自己10倍的对手。波斯士兵死亡人数达70000人，亚历山大部队则死亡了7000余人。
亚历山大继续南下，拿下了叙利亚后进攻黎巴嫩的城市。在围攻波斯在该地区的核心城市推罗时，大流士三世向亚历山大提议，如果亚历山大停止进攻，他就将国土的一半分给亚历山大，亚历山大拒绝了；攻下推罗之后，亚历山大南下进攻埃及，孟斐斯被包围了两个月后投降，亚历山大在尼罗河三角洲西侧建立了一个兵营，让部队在此休息，这个兵营后来被建造为亚历山大城。前332年，亚历山大终结了埃及的法老王朝。
前331年，亚历山大再度进攻亚洲，这次他剑指美索不达米亚。马其顿5万部队与25万的波斯军队在高加米拉会战，波斯人完全崩溃了，亚历山大在赢下此役后，率领部队直指伊朗高原南部的苏萨和波斯波利斯，这是波斯人不同时期的两座首都。大流士三世动了彻底投降的念头，他的部下因此将他杀死。前330年，亚历山大处死了波斯新国王柏萨斯。
前329年，亚历山大征服了中亚。前327年，他开始进攻印度河流域，但遇到了强烈的抵抗，而士兵厌战情绪日益高涨。一生从未失败过的亚历山大最终向他的士兵们屈服，撤离了印度河流域。
前325年，亚历山大回到波斯，前323年初夏，他在视察幼发拉底河沼地排水工程时受到了蚊虫叮咬，随后高烧不退，6月10日，亚历山大因为高烧诱发的器官衰竭死亡。