万历九年七月，张居正忽然病倒了。
那天早上起来，张居正还好好的，还笑着给经常在一起打球的球友传了个话，说等天气凉快一些，再去打一场球。不料，下午就病倒了，好几天不能去朝见皇上。医生来把了脉，说是长期操劳，心力憔悴，要好好静养。张居正便向万历请了病假，在家里休养。这一病就是一个多月。万历特地让人去看望他，送去活猪、羊、进口甜瓜、优质大米、滋补酒等慰问品，又给张居正伯爵禄，写敕奖励，赐宴礼部，萌一子尚宝司丞，让张居正感激不尽。休养了一阵，以为病好了，张居正准备上班，可第二年的春节刚过，他旧病复发，来得更严重，一下子就躺下了。
受万历的嘱托，太医来给张居正看病。看完了病，太医摸着胡须沉默不语。
张居正在床上支着身子问：“王太医，你看我这病要紧吧？”
太医沉吟了片刻，说：“张大人的病主要是阳火旺盛，内部干燥，脾胃不能走食，又饮寒剂泄之，所以导致下部干热，成为痔疮。去年又没有把它根治，所以今年又犯了。”
张居正问：“要紧吗？”
太医说：“只要把痔疮给治好了，再调理调理，应该没有什么大问题。”
可等出了张居正的房门，太医偷偷地叹了口气，对跟来的徒弟说：“张大人的病内毒攻心，怕是没有什么希望了。”
徒弟有些不理解，问：“哪师傅您为什么还要跟张大人说没有什么大问题呢？”
太医训斥说：“你真是幼稚！如果是一般百姓，我当然直说了，但他是张大人，关系到方方面面的事，没有皇上的旨意，我怎么敢乱说？要知道，我们当太医的不能跟一般的医生比，我们看病不只是看病，我们看病是为更高的目的服务的，我们不但是医生，更是国家的干部，要有大局观念。”
徒弟低下头，说：“弟子知错了。”
隔了几日，张居正听从太医安排，做了个痔疮割除手术。据太医说，手术很成功，但要有一段时间的安心静养，否则还要复发。张居正便在家又休养了一个月。这一个月的时间里，没有什么大事打搅，每日只按时服药，和家里人谈谈话，逗逗小孙子，倒享尽了天伦之乐。
一天晚上，在夫人的照顾下服下了药，张居正有些感慨，抓住夫人的手，说：“唉，这些天来辛苦夫人你了。”
夫人说：“老夫老妻的，有什么好谢的。”
张居正说：“我这一辈子当的官也够大的了，可以说是一人之下万人之上，可在官场你只有永远的敌人，没有真正的朋友，别看平时来往的人多，对你都很客气，可只要你下了台，恐怕没有几个人能记得住你。真正靠得住的，只有自己家里人。以前工作繁忙，在外面应酬多，没有多少时间陪陪你和孩子们，连那年我们的银婚纪念日都没能陪你渡过，想起来，还真对不起你。”
夫人听了张居正的话，眼睛有些发红，说：“你说哪儿的话，你在朝廷，身不由己，这怪不得你的。我只希望你能平平安安的，能在退休以后跟家里人在一起，说说话，聊聊天，种点小菜，就很满意了。”
张居正抓紧了夫人的手说：“好，我退休以后，一起回老家去，在后院里养几只鸡，种点菜，跟小孙子们一起吊吊鱼，享享清福去。”
两人相视一笑，心中涌起甜蜜的感觉来，好像又回到了刚结婚时的日子。
这时家丁来报，说有司礼监的太监张鲸奉皇上旨意来看望张元辅。张居正忙让请进来。张鲸进来，疾步走到张居正的病床前，握住张居正的手，说：“张大人，您身体可好了些？真是想死我们了！”
张居正也很感动的握住他的手，眼含热泪，问：“有劳张公公了。皇上他老人家近来可好？身体怎么样？许久没有见到他，很是挂念。”
张鲸说：“皇上都好，只是放心不下张大人你，特地叫小人来慰问你老人家。”
张居正翘起身子，说：“居正有病在身，不能磕头向皇上表达这心里的情意，还望张公公恕罪。”
张鲸说：“张大人说哪里的话，皇上还会为此怪你吗？皇上让我转告你，让你安心养病，不要担心朝政，工作嘛，等你身体好了，自然会有你的，但现在你的任务就是专心养病，养病就是最大的工作。”
张居正忙在枕头上磕头说：“多谢皇上恩典。”
等张鲸走后，张居正由于刚才动得厉害，开刀的伤口又绽开来，流了好多血。夫人很不高兴，嘟哝说：“这皇上，来慰问什么嘛，不来慰问还好，一慰问，倒让人家伤口更难恢复。简直就是捣蛋嘛！”
张居正忙说：“不要胡说！小心隔墙有耳！”
张居正久病不好，朝廷中那些喜欢拍马屁的官员又找到表现的机会了。先是六部一些大臣以尊重领导、为领导排忧解难为借口，放了三天的假。当然，这三天的假也不是白放的。大家在寺庙里斋醮，做佛事、摆道场，为张居正祈祷。大家磕头磕得额头发红，比上班还累。六部这个动作一传出去，大家都悔得要死，责怪自己为什么不早一点想到这个主意。翰林的几个官员忙跑到礼部去打听情况。
翰林的官员很生气地说：“六部这些人，一点义气都不讲！自己想到好主意了，也不通知大家一声，好歹都是同事嘛！”
礼部的官员说：“就是的，看下次他们有事求我们的时候还给他们方便！”
翰林的官员又说：“朱大人，吴大人，柯大人，你们看我们要不要跟上？如果要做，怎么做才好，总不至于跟六部那些人一模一样吧？还是有一些新东西的好。”
礼部的官员一个官员就说：“我看，还是斋醮吧，跟大家保持一致，免得跟大家太不一样了，会产生别的什么麻烦。但这斋醮要做得别致一些，可以请一些歌星来捧捧场，举行义演，如何？”
另一官员摇头，说：“不大妥当。人家会认为张大人生病了，我们还请人唱歌跳舞的，是不是别有用心？我看，我们就搞个有慈善捐募性质的烛光晚会，晚会以严肃、哀穆为基调，不唱歌、不跳舞、不做游艺******，只搞点宣传演讲，歌颂张大人的丰功伟绩，既热热闹闹，又让人找不到话说。”
大家都拍巴掌，说：“就搞烛光晚会！”又说：“还是柯大人的主意好，怪不得人家都说柯大人是策划高手、点子大王，毕竟在企业里锻炼过的，佩服佩服。”
柯大人就笑着摆手，说：“哪里哪里。”
一时间，六部大臣、九卿五府、公侯伯爵、翰林科道、五城兵马、七十二卫经历等等大小官员都纷纷出动，在大太阳下磕头长跪，求神拜鬼，一副忠心不贰的样子。
这个消息传到外省市，外地官员也纷纷效仿，大做斋醮，弄得各地老百姓很有意见，都说：“不是刚刚下过政策，说不准搞迷信活动了吗？怎么他们这些当官的又搞了？只许州官放火，不许百姓点灯！”
张居正在家中听到这个消息，只笑了笑，说：“无所不至啊，无所不至啊！”也不说清楚到底是什么意思。
不过从斋醮的效果来看，这些官员没有几个是诚心的。到五、六月份，张居正的病情更加严重了，呕血，气喘，神智常常昏迷不清，大小便都不能自理，神色黯然，形销骨立。昏迷的时候就说胡话，醒着的时候，就对家里人吩咐后事。
一日，张居正醒来，拉住夫人的手，叹气，但不说话。
夫人流着泪，说：“你有什么话就说吧，憋在心里难受。”
张居正哑着嗓子说：“我死后，你带着孩子们远离京城，隐姓埋名，千万不要招摇。”
夫人不解：“为什么？”
张居正费力地说：“世事难料，小心为妙。”
夫人说：“知道了。你别考虑这么多，安心养病。”
张居正支起身子，说：“切记，切记！”
六月中旬，万历听到张居正的病情后，知道他没有多少时日了，便又派了司礼监张鲸去看望。当然，看望是次要的，主要还是想听听张居正关于他死后政治人选的意见。张鲸到了张居正府上，和张居正说了一会闲话，便将万历的手谕拿了出来，要张居正谈谈自己的看法。张居正看了万历的手谕，没有说什么，只是对张鲸说：“我知道了。”
等张鲸走了，张居正这才挣扎着起来，写了一封密奏，直接送到了万历那里。
这封密奏也没有什么特别的东西，只是推荐了两个新人入内阁，介绍了几个合格的可用之人。万历看了很不满意，觉得没有到达自己的想法，想让张居正再说点别的，可张居正又昏迷过去了，没有办法再写东西，万历只好作罢。
二十日，张居正突然醒来，精神异常的好，还对大家笑了笑，说了几句话，大家都以为事情有转机了，可仅仅过了几个钟头，突然间身子一僵，又昏了过去，发高烧，手脚抽搐，不一会就不行了。太医抢救了半天，没有抢救过来。
张居正于该日因病医治无效死亡。
消息传到宫中，万历正在吃饭，一听，饭“噗”地一口就吐出来了，放声大哭，说：“张先生，你怎么就走了……”哭得昏天黑地，连气都喘不过来。旁边的宫女们被搞得也很难过，有心肠慈善的就忍不住跟着哭了起来。边哭，边劝：“皇上，您就别哭了，要保重身体。”
万历哭完，向大臣们传了圣旨：为哀悼张居正放假一天。
当天晚上，万历在几个妃子的陪同下，考虑张居正的丧葬问题。万历问妃子：“你们说，张先生的葬礼以多高的规格为好？”
宜妃素来小气，听万历一说，瘪了瘪嘴：“就按他内阁元辅的规格来不就行了？我看，还是节约的好，人都死了，还有什么好浪费的？”
万历看了她一眼，没有说什么。昭妃比较聪明一些，见万历这样子，知道他的心意，就说：“我看，这些年来张先生也算得上是忠心耿耿，跟皇上也有师生之谊，虽然有时候管得太宽，连皇上都要管，但总体来讲还是好的，规格稍高一点也没什么，也好让人看看，我们的皇上是有情有义的，谁好谁坏，都看在眼里，忠臣终归有好报。”
万历点了点头，说：“有道理。”又笑着问：“你看，规格高到什么程度为好？”
昭妃撒娇地搂住万历的脖子，说：“这个我可不知道了，要皇上你来决定。”
万历哈哈一笑。
宜妃有些吃醋，嘟了嘴，故意说：“皇上，你现在怎么这样高兴？中午听到张先生的死，你不是哭得很伤心吗？怎么一会儿就没事了？”
万历没有计较她的失礼，用手指刮了刮她的鼻子，笑着说：“小傻瓜，总要做做样子给人看的呀！”
第二天上朝，万历宣布，张居正丧礼以最高规格来办理，特命司礼监张诚主管张居正丧事。万历脸含悲痛地说：“张先生为国家，为我辛勤操劳了这么多年，一定要把他的丧事办得隆重、体面。”
大臣们都点头称是。
万历又下圣旨，对张居正谥号文忠，赠上柱国衔，萌一子为尚宝司丞，特命四品京卿、锦衣卫堂上官、司礼监太监等护送归葬。
七月二十九日，在司礼监太监等人的护送下，张居正的灵柩及家人返回江陵。护送的队伍浩浩荡荡，共用船只七十多艘，船夫三前多人，前后延绵十多里。一路上，好多没有见过世面的凡夫俗子眼睛都快瞪了出来，张大嘴，傻乎乎的看着，问那些也站在旁边看热闹但一脸严肃的秀才：“先生，这……这……是要去哪里打仗啊？”
那些正妒忌得眼红的秀才便没好气地回道：“哼，没知识！这是张元辅的送葬队伍！”过了半天，又幽幽地叹口气：“要是我也能有这一天……唉……”
送走张居正的家人，万历松了口气，说：“终于可以缓一缓了。”
可对张居正的家里人来说，却正是紧张的时候。
张居正一死，家里就出现了内部两大矛盾。
一大矛盾是：张居正死后，夫人掌管家中大权，立刻想到要把张居正的几个小老婆给赶走。夫人放出风声，扬言说：“什么小老婆啊、妾啊，那是好听的，说穿了，还不是二奶、小蜜！这种行为是违反婚姻法的，也不符合人性，国家也不支持，居正曾经对我也说过，他这一生没有什么错误，如果说有，那就是在生活作风上有些失误，当时就有挽回这失误的意思。现在居正走了，生前没能完成的心愿，我们要替他完成。”
几个小妾听了夫人放的话，又惊又怒。虽然平时几人也不团结，但在关键时刻，大家还是抛弃前嫌，聚到一起商量办法。有的小妾说：“这死老婆子，又老又丑，还要到处抛头露面，讨人嫌，平时张大人就看不起她，现在趁着张大人刚刚过世，就跳出来争权夺利了！我看，我们不能让，要和她针锋相对！”有聪明的小妾摇头，说：“不好，我们和她对着干，倒显得我们的无礼。我看，还是以柔克刚好。”另一个小妾就问：“如何个以柔克刚？”聪明小妾说：“找老夫人去。”
平时这几个小妾跟张居正母亲关系处理得比夫人好，所以在老夫人面前很受欢迎。她们到老夫人面前一哭一闹，老夫人就气喘吁吁地拍着桌子说：“你们不要怕，有我在，我看谁敢动你们！再怎么说，跟正儿也这么多年了，没有功劳也有苦劳，把你们撵出去，那简直没有半点的人性！”
这话一传到夫人那儿，夫人便蔫了下来，没有再提跟几个小妾有关的事。只是在后来，老夫人去世后，夫人在一次跟下人们的闲聊中，顺口评价老夫人时提了这么一句：“老夫人嘛，跟她儿子一样，被几个小狐狸精给蒙蔽了，否则还算得上是个女中豪杰。”
这个矛盾平息了，另一个又来了。张居正的几个儿子想借父亲的去世来扩大自己的影响，到处串联，要各部门、各地方给自己的父亲树碑立传。这事刚有了点进展，夫人知道了，马上叫几个儿子进来。一进门，夫人便给了几个儿子一顿痛骂，说：“你们这些不肖子孙，想害死我们啊！”
几个儿子不知怎么回事，忙问：“母亲息怒，到底发生了什么事？”
夫人说：“你们忘了父亲临死前的教诲了？叫你们不要张扬，要夹着尾巴做人，你们就是不听，反要去搞什么纪念活动，你们不是找死吗？”
儿子们说：“可我们这也是为了父亲和我们家族的利益啊。”
夫人说：“还为了我们呢，现在你父亲刚过世，你们知道有多少人想找我们的把柄吗？你们这样做，不就是拿把柄给人抓吗？真是拿自己往枪口上撞！马上给我停止活动，知道了吗？”
儿子们有些不服气，说：“母亲，我们就是为了让人看看，我们父亲虽然过世了，但他的后代还是好样的，让谁都不敢小看我们。”
夫人怒道：“你们这样做，就是让人小看你们！马上给我们滚回家，半年内不准再出去活动！”
几个儿子见夫人真动了气，也不再敢说什么，憋着一肚子的不高兴答应了。
夫人果然没有猜错。这事传到万历耳中，万历笑了笑，说：“这几个家伙，比起他们的父亲来，可差得远喽！”