然而在当时，没有任何人的声誉是完全靠得住的。在第2和第3交响曲的创作空档，肖斯塔科维奇完成了一部讽刺歌剧《鼻子》（1927~1928），在某种意义上这部歌剧成了他的一个转折点。在1930年首演时，《鼻子》受到了观众的热烈欢迎，在文化圈内它也得到了极高的评价，但无产阶级作曲家协会却谴责这部作品带有“资产阶级颓废派”的倾向。这种批评最终升格为对肖斯塔科维奇的音乐观和创作方法的全面攻击。此时的肖斯塔科维奇本人却因太忙于新的创作计划而无暇过多顾及：他先后完成了为马雅可夫斯基的戏剧《跳蚤》所作的配乐（1929），又写了几部电影配乐——包括《孤独》（1930）和《新巴比伦》（1928）；最重要的是完成了一部芭蕾大作《黄金时代》（1927~1930）。芭蕾讲述一支俄罗斯足球队赴西方进行一次比赛，球员们却因可疑的资产阶级的什么原因而被捕，最后在一场工人与资本家的战斗中得到解放。作品的主题使肖斯塔科维奇可以光明正大地将一些颓废主义的音乐形式应用到他的芭蕾总谱中，不管是出于反讽的原因抑或只是因为他喜欢狐步舞和切分音。此外他还应用了一些荒诞派戏剧式的剧情方案，这种作法早先在1920年代的巴黎曾非常流行，当时让·科克托借此故意冒犯法国的布尔乔亚。肖斯塔科维奇这部芭蕾只取得了相对的成功。因政治气氛转紧，肖斯塔科维奇的下一部芭蕾《霹雳》（1930~1931）处理的题材就狭窄得多了。为阻碍苏联的发展，当时由反苏势力进行的工业破坏正是一个焦点事件；肖斯塔科维奇势必要为这一主题创作一部芭蕾作品，但脚本又实在糟糕，他的折中办法是采用轻松诙谐的方式来处理这一题材——这也算逃避灾难的一个下策。结果这部芭蕾只演了一场就被撤下，批评界对其愤怒声讨，称肖斯塔科维奇和编舞者“缺乏创作一部苏，联芭蕾的起码政治素质”。
当时肖斯塔科维奇刚刚与医生尼娜·瓦萨结婚（1932），他将这一挫折当作最好赶快忘掉的倒霉事扔在一旁，转向他最具野心的大作——歌剧《姆钦斯克县的麦克白夫人》（1930~1932）的创作。歌剧完成后，他又写出了他最早的钢琴杰作：《24首前奏曲》（Op，34，1932~1933）和《钢琴、小号和弦乐协奏曲》（Op，35，1933）。《姆钦斯克县的麦克白夫人》和两部钢琴曲首演时都获得成功。此外，肖斯塔科维奇为戏剧《哈姆雷特》（1932）和《人间喜剧》（1933~1934）所作的配乐也获好评，后者是1934年正当他的《麦克白夫人》在列宁格勒首次上演时完成的。创作《麦克白夫人》时，肖斯塔科维奇对1930年代初的苏联政治气氛认识比较清楚，歌剧是对沙皇时期的资产阶级和外省生活的强烈批判，他对人的非理性以及致命的欲望的描写与剖析是冷酷无情的。一次又一次地，肖斯塔科维奇通过他音乐中尖刻的讽刺或令人胆寒的冷静，使观众将自己与歌剧中悲惨、耸人听闻的行动区分开来，而在它首演时公众却完全被歌剧所具有的巨大力量攫住了——评论家们也同样如此。在大约两年的时间内，这部歌剧受到所有人的热烈欢迎，被认为是苏联艺术的一个伟大成就。但在美国，这部歌剧1935年的首次演出却引起了观众的惊恐和反感，一位批评家如此评论道：“肖斯塔科维奇无疑是艺术史上第一流的色情音乐作曲家。”
对于肖斯塔科维奇大为不幸的是，斯大林也是这么看的。1936年，斯大林在看了一次演出后大感震惊与厌恶，他确信肖斯塔科维奇是在有意识地与苏联新的艺术美学标准对着干。这一标准原是1934年由高尔基所阐发针对作家们的，后来又被推广至包括作曲家们都要遵守。这种新的艺术美学的核心是：艺术必须强调那些“英雄的、光明的和优美的”东西，在音乐领域，就是要将这一要求“体现在优美和给人以力量的音乐形象中”。任何徘徊在诸如人性动机等半明牛暗区域的作品都等于是陷入“毫无人民性的现代主义的艺术泥潭中……是典型的正在腐朽的当代资产阶级艺术观的体现”。肖斯塔科维奇在所有的罪状中都被判有罪。1936年初，《真理报》发表《混乱代替了音乐》的专论批判他的音乐创作。几个星期后，他的芭蕾《清澈的小溪》——本来自1935年6月首演以来一直颇受欢迎——在斯大林看过之后也被禁演。而且他早期曾倍受赞扬的音乐作品现在也被《真理报》贴上了“形式主义”和“毫无个性”的标签。
为了使自己能尽快从这场风暴中脱身出来，肖斯塔科维奇抓紧安排他即将完成的《第4交响曲》在列宁格勒的首演。但几个月过去了，而对他的攻击仍有增无减。于是这部绝对现代派、绝对复杂而又具有无可否认的光彩的交响曲的彩排，因大家的不理解而陷入停顿。最后肖斯塔科维奇痛下决心，撤销了这部作品的演出计划。《第4交响曲）直到1961年才从尘埃中被解放出来，举行了首次演出。
肖斯塔科维奇认识到不但他的艺术生涯，连他的身家性命都已处于危险之中，因此没有对新闻界的中伤进行公开的反驳。他对自己的音乐创作进行了痛苦的重新估价和调整，他想藉此重新获得创作和发表作品的权力，同时也得到真正创作上的新生。如果一定要他对批评做出一个姿态，那么他做出了，他“对正确批评的回答”即著名的《第5交响曲》（Op，47），首演于列宁格勒。这部作品的创作完全限定于调性结构之内，肖斯塔科维奇知道这是能够为官方所接受的最基本的底限。这是一部充满悲剧和激情的作品，它的终曲——充满几近攻击性的节奏和将和声与并置野蛮地扭转了的旋律——最后结束子一个尖声惊叫一般的D大调。当时这部交响曲被认为是苏联艺术的一项超出预期的巨大成就；不过后来又被一些评论者断定为一次完全空洞无意的胜利。不管如何解读和评价，其音乐所具有的真诚和成就的巨大是不容抹杀的，是令人敬畏的。
1938年，除了体验到初为人父的喜悦之外，肖斯塔科维奇创作的《第1弦乐四重奏》——最后结集而成著名的15首弦乐四重奏——确证了他艺术创造生命的重生。这一首四重奏，与巴托克的弦乐四重奏一起构成了20世纪这一音乐体裁所达到的最伟大成就。肖斯塔科维奇写作《第1弦乐四重奏》时几乎只是作为艰难地完成《第5交响曲》之后，使身心得到松弛的消遣。不过到他在1944年写作《第2弦乐四重奏》时，在他根本性的艺术表现方法上已产生了微妙而又具有决定意义的变化。在《第6交响曲》（1939）中，他已脱离了直接的以情感人，倾向于更为令人费解的旋律表达、极强的讽刺因素，而所谓“不会引起争议”的音响效果则越来越少。1941年的《第7交响曲〈列宁格勒〉》写成了一部公众作品，或称“为人民的音乐”，表现列宁格勒的居民在德国军队围城期间（1941~1943）所遭到的无法忍受的痛苦。从此以后，肖斯塔科维奇的交响曲总是以某种方式强调和表现超出于一己，关爱他人的公共性的主题或思想；他自我的私密性意图则深深地隐在作品深处，只有知情者才能看得出来。只有在他的一系列弦乐四重奏中，他才能够相对安全地表现他最私人化的情感和思想。
虽然肖斯塔科维奇因体弱（包括视力太差）未应召入伍，他在战时的生活仍非常动荡。因德军围攻列宁格勒，他不得不离开这座城市。于1942年安顿到莫斯科，并开始在音乐学院任教。同时他加紧创作《第8交响曲》（1943），这是苏联人民因被纳粹战争剥夺、压迫所发出的反。抗的怒吼。肖斯塔科维奇的这种无法消解的悲观主义和他无法写那些“积极向上”的音乐（所谓的第9交响曲《胜利》［1945］完全回避了所有“胜利主义”思想，而集中于古典式的自信和智慧），最后终于导致了1948年那次臭名昭著的作曲家协会的“批判”大会：会上，他（与普罗科菲耶夫一道）被可恶的职业党政工作者日丹诺夫公开斥责。肖斯塔科维奇进行了勇敢的反击，同时他也承认自己偏离了严格意义上的斯大林主义的政策。此后，经过了长达5年的停顿，他才写出了下一部交响曲——正是在斯大林去世的那一年。与此同时，除为了平息对他的指责而创作的一些分量较轻的作品，如康塔塔《太阳照耀我们的祖国》（1952）、电影配曲《攻克柏林》（1949）外，肖斯塔科维奇还继续创作极具个人色彩的作品，如组歌《犹太民间诗歌》（1949）、第4和第5弦乐四重奏（1949年和1952年），以及值得注意的《24首前奏曲与赋格》（为钢琴而作，Op。86，1950~1951）。
1953年，随着斯大林的去世，苏联的生活面貌发生了根本性的变化。肖斯塔科维奇能够谱写他的《第10交响曲》（Op，93），一部献给“我们这一代的渴望”——寻求和平的作品，而不必再害怕受到责难了。这是一都相对较短的交响曲，不过其内涵与前几部更为复杂的交响曲一样熠熠生辉。这部作品写得极富才华。是他最出色的交响曲之一。次年，肖斯塔科维奇蒙受了丧妻之痛，不过两年后他就再次结婚了，新的人生伴侣是一位年轻的教师，名叫玛格利塔，凯诺娃。此后到60年代前，他值得提及的成就是几部出色的协奏曲；在1955年他又完全重写了原创于1947年至1948年的《第1小提琴协奏曲》（甚至给了它一个新的作品编号）。他的《第2钢琴协奏曲》创作于1957年，《第1大提琴协奏曲》完成于1959年。此外还有《节日序曲》与《第11交响曲（1905年）》（Op，103，1957），这部作品又与《第12交响曲〈1917年〉》（Op，112，1960~1961）构成了宏大的标题交响曲二部曲。肖斯塔科维奇将这种音乐创作的方式愉快地回溯到穆索尔斯基：“音乐能够攻击邪恶吗？它能使人们停下脚步认真思考吗？它能大声疾呼，使人们注意到他们已经习焉不察了的种种卑鄙的东西吗？……所有这些问题都是我受穆索尔斯基的启发而提出的。”
1960年代，当肖斯塔科维奇已步入中年晚期时，他又写了两部交响曲。第一部即《第13交响曲〈巴比沟〉》，与叶夫图申科激情四溢的诗歌文本相当合拍，诗歌完全融入了音乐的结构中。在这里他将私密的情感与宏大的叙事——反对对犹大人的迫害——结合了起来，形成了一种独一无二的强有力的表现方式。如此这般以致于苏联官方对此也没有什么反对的根据，对1962年的首演，《真理报》只发了一行文字的报导。在《第13交响曲》和《第14交响曲）（1969）之间，肖斯塔科维奇一度曾病痛缠身，而后又思如泉涌，写出了一大批无可比拟的弦乐四重奏。1960年至1968年间，他共写了6首四重奏，每一首都达到了最高的品质。其中《第四重奏》（1966）有一种罕见的悲伤和失落的情感，即使在他本人的创作中也绝无仅有，他似乎在纪念刚刚分离的音乐家和友人瓦西里什林斯基。
此时，肖斯塔科维奇的健康状况开始走下坡路。当他年近60岁时，他的音乐，甚至他的协奏曲（在60年代中期，他又完成了《小提琴与大提琴协奏曲》也开始由“人总有一死”和人近晚年的思想占据主导。1969年开始创作的《第14交响曲）（Op，135）在应用人声方面类似于马勒的《大地之歌》，题献给另一位以对词句敏感而著称的作曲家：本杰明·布里顿。此时在音乐中只有对死亡的感觉是还未经实践的；对他来讲死亡就是终了，交响曲中压倒一切的音乐强有力地强调了这一观点。在《第15交响曲》（1971）中，肖斯塔科维奇以惯常的冷嘲手法对这一姿态进行了描述和强调，他甚至引用了罗西尼《威廉·退尔）和瓦格纳《指环》中的音乐来降低作品中绝望的调子。但肖斯塔科维奇最后的3部弦乐四重奏（到1974年的最后一部已经是第15部了）却由黑暗主导，被正在迫近的死亡所压迫。
1973年，肖斯塔科维奇被确诊为肺癌。他对此的回答是：“我不害怕死亡，只怕痛苦。”在他最后的3部完整的作品中，有两部是对诗歌的配曲，表现丁他对迫近的死亡的沉溺和对自身在世间万物中所处的位置的关切。如果说他的《米开朗琪罗待的组曲》（Op。145）给了他以魔法，唤起最高等级情感的自由；那么（列比亚德金船长之歌4首）（Op，146）则通过对一个陀思妥耶夫斯基笔下的人物的戏拟；再次指向了他一生中所目睹的如此多的被毁掉了前途和禀赋的俄罗斯的灵魂。
虽然肖斯塔科维奇在70年代仍继续在公共场合露面，有时甚至出国访问，但很明显，他巳越来越衰弱。1975年8月他终因癌症逝世。此时，他不但巳确立了苏联最伟大的作曲家和最后一位伟大的交响曲作曲家的地位，而且早巳成为整个20世纪全世界最伟大的作曲家之一。