1931年9月18日，日本帝国主义悍然发动了震惊中外的“九·一八”事变，这是它们企图征服全中国的前奏。蒋介石政府对外奉行不抵抗政策，叫嚷”“攘外必先安内”。他命令东北军不予抵抗，致使几十万东北军不战而溃，东北三省迅速落入日军手中。日本帝国主义的武装侵略和蒋介石的卖国政策，激起了全国人民的极大愤慨，全国很快掀起了抗日反蒋的浪潮。
“九·一八”事变爆发前夕，宋庆龄奔母丧由法国经德国、苏联回到灾难深重的祖国。8月18日，宋庆龄在上海参加了母亲的葬礼。之后，她惊闻蒋介石逮捕并秘密杀害了她的好友、一代英豪邓演达。宋庆龄悲愤之极，怒气冲天，当场将茶桌掀翻，指着蒋介石的脸，骂他残害忠良。特别是当蒋介石政府于12月17日血腥镇压了南京、上海、北京、济南、安徽、江苏等省市要求出兵东北收复失地到南京请愿的学生之后，宋庆龄痛心疾首，大声疾呼：“我不忍见孙中山四十年的工作被一小撮自私自利的国民党军阀、政客所毁坏，我不忍见四万万七千五百万人的中国，因国民党背弃自己的主义而亡于帝国主义。”
1932年1月28日晚，日本军队突然袭击驻守在上海的第十九路军。以蒋光鼐将军为总指挥、蔡廷锴将军为副总指挥的国民党第十九路军，在广大市民的支持下，抵制国民党政府的不抵抗政策，奋起反击，爆发了著名的淞沪抗战。
当时，由于在东北顺利得手，日本帝国主义气焰十分嚣张，扬言要在48小时之内占领上海，三日内封锁中国。这一次他们却打错了如意算盘，他们遇到了我十九路军的顽强抵抗。
十九路军并非蒋介石的嫡系部队，但将士们爱国情绪高涨，深知：捍卫守土，是其天职，尺地寸草，不能放弃，为卫国守土而抵抗，即使牺牲至一卒一弹，绝不退缩。上海各界爱国群众，纷纷组织义勇军、救护队、运输队、宣传队、募捐队，从各方面支援十九路军。因此，战况异常惨烈。
在淞沪抗战期间，宋庆龄以全部精力投入支前工作中。她不顾个人安危，多次亲临前线，或鼓励将士浴血奋战，或慰劳官兵奋勇杀敌。有时敌机就在上空袭击，她却镇定自若，一派巾帼大将风度。当她看到前方伤亡惨重，急等救护，官兵生活给养很差，医护更是奇缺之后，就立即同何香凝等人协商，紧张地投入为部队筹饱和建立伤兵医院的工作。她不辞辛劳，以各种形式为前线将士募捐筹款。由于工作忙碌，几乎每天在外面奔走，常忙得连午餐都顾不上吃。为支援十九路军的军需，宋庆龄几乎把自己的钱都花光了。
正是人民群众的大力支持，十九路军抗击优势敌人达一个月之久，使日本侵略军受到沉重打击。他们三易主师，多次增兵，都未能越雷池一步，始终被压缩在吴湘沿海一线。宋庆龄高度赞扬了十九路军的英勇行动。她说：“十九路军卫国抗敌之忠勇实为真正之民众武力，他们明知众寡悬殊，器械财力均不如人，而能不顾一切，以血肉为中国争一线之生机，使世界知中国尚有不可侮之军队与民气，不特为军队之模范，实为革命之武力与反帝国主义之先锋”。
与此相反，自“一·二八”事变前的1931年10月起，蒋介石就不给十九路军发放军饱，武器弹药也不予补给，更有甚者，还把人民的捐款截留归“公”，欠饷在捐款中扣除，余款上缴。当日军侵犯上海后，蒋介石一方面惊惶失措，立即迁都洛阳，另一方面在美、英、法等帝国主义策划下开始通过“国际联盟”与日本和谈。他顽固推行“先安内后攘外”政策，提出“宁忘九·一八，毋忘平赤祸”的口号，终于在1932年5月5日正式批准与日本签订了《淞沪停战协定》，答应了日方提出的屈辱性条件，迫使十九路军撤离了阵地。一场轰轰烈烈的浴血抗战，最后夭折了。
“一·二八”事变后的三十多个日日夜夜，宋庆龄爱国爱民不屈不挠，站在民族革命斗争的最前列。十九路军官兵表现出来的爱国精神，在她的身上充分地体现出来了。一个美国记者在此期间采访了她的事迹后，万分敬佩，这样写道：“孙先生之宋夫人，德才如玉，刚强正直，爱国主勇，不畏强暴，极力宣传抗敌救国，卓有成效，举目环球，无与伦比，啊，她是一位敢死之救国女杰。”
1932年2月，日本帝国主义妄称东北已脱离中国，组织傀儡政权“满洲国”，1933年1月，又宣称热河省为“满洲国”领土，攻占了山海关和临榆县城。中国军民进行了英勇抵抗，山海关守军全部壮烈牺牲。但国民党热河省省长汤玉麟推行不抵抗政策，致使热河省仅十天就全部沦陷。
宋庆龄得知消息后，准备北上组织妇女救护队，救护伤兵。后因工作繁忙难以分身，改派他人赴北京慰问伤兵。同年3月，她与中国共产党合作，联合上海30多个进步团体，组成共产党的外围组织“国民御侮自救会”，她担任会长，并发表长篇演说，第一次提出她对于中国抗战的全面主张，即四项要求：派遣全国至少百分之八十的军队去抵抗日本帝国主义，收复东北、热河、保卫中国；武装人民并组织义勇军；立即恢复人民的民主权利；停止向中国苏维埃区域进攻。
1934年初，在中国共产党的领导和推动下，宋庆龄、何香凝、章乃器等人发起成立中华民族武装自卫委员会。宋庆龄担任筹备会主席。6月20日，由宋庆龄领衔的1779位中华民族武装自卫委员会筹委会的发起人、赞助人决定将中国共产党提出的《抗日救国六大纲领》以《中国人民对日作战的基本纲领》名义在全国发表，其主要内容是：全体武装总动员；全体人民总动员；全体人民总武装；采取没收日本帝国主义在华一切财产及卖国贼财产以解决抗日战费；成立工农兵学商代表选举出来的全中国民族武装自卫委员会；联合反对日本帝国主义的一切军队作友军，与一切守善意中立的国家建立友谊关系。同时，还发表了对日作战宣言。这是“九·一八”事变后，继苏区民主政府和中国工农红军对日宣战之后，第二个代表中国人民对日宣战的宣言。宣言号召一切爱国者共同讨论和决定抗日计划与办法，宣言指出，现在已到了人人要问自己愿不愿做亡国奴的时候了，如不愿做亡国奴，只有自动起来对日作战，完全抛弃依靠政府的幻想方能自救救国——中国人民已到不战不胜的时候了。
1935年，日本帝国主义利用蒋介石的不抵抗政策，加速了侵华步伐。5月，迫使国民党政府签订《何梅协定》，攫取河北、察哈尔两省的大部分主权，然后，又策动“华北自治运动”，妄图鲸吞我华北五省和平津二市，民族危机空前严重。
1935年8月1日，中共中央为建立全民族的抗日统一战线，发表了《为抗日救国告全体同胞书》，即著名的“八·一宣言”。宣言指出中华民族已到了“抗日则生，不抗日则死”的生死关头，号召全国人民团结起来，“停止内战，一致抗日”。
1935年12月，在中国共产党的领导下，北平学生发动了轰轰烈烈的“一二·九”运动。学生们悲愤地指出：“华北之大已安放不下一张平静的书桌了”。学生们也第一次喊出了积压在中国人民心头的呼声：“打倒日本帝国主义！停止内战，一致对外！”从而掀起了中国革命的新高潮。
当北平“一二·九”运动的巨浪涌到黄浦江的时候，上海的抗日救亡运动立即迅速高涨。此时宋庆龄在上海。她的心和广大师生是相通的。她在详细了解了北平的运动情况之后，亲自向学生捐款作为抗日宣传之用。在上海，宋庆龄积极参与和领导了声势浩大的救国救亡运动。
1936年1月28日，上海各界800余人，在上海市商会举行纪念“一·二八”四周年大会，会上正式成立上海市各界救国联合会，选举宋庆龄，何香凝、马相伯、沈钧儒、章乃器等30人组成理事会。同年5月31日，全国各界救国会也在宋庆龄等的号召和组织下，在上海秘密成立，会议通过了成立宣言和救国政治纲领。11月10日救国会举行孙中山诞辰70周年纪念活动，宋庆龄发表纪念词，号召全国同胞继承孙中山先生遗志，争取中华民族的解放。她说，铁和血一定可以铸成出灿烂辉煌的民族解放。