不久，四川保路运动爆发，成为武昌起义的导火线。先是在1911年的5月8日，清政府颁布了“铁路国有”政策，首先将粤汉、川汉铁路“收归国有”，同时又与英、法、德、美4国银团签订借款合同，将这两条干线铁路的修筑权出卖给4国。湖南绅商学工各界首先起来反对，接着湖北、广东、四川纷纷响应，爆发了震动全国的保路运动。6月，川汉铁路公司股东在成都组织保路同志会，宣布拒借洋款，废约保路，并联络各省，赴京请愿。各府州县成立分会，参加者达数十万人。8月，成都全城罢市。9月，发展成为全省范围的拒缴厘金杂税的斗争。9月7日，署理四川总督赵尔丰枪杀请愿群众20余人，制造了成都血案，立宪派的“文明争路”主张也告破产。全川人民怒不可遏，纷纷组织保路同志军发动起义。同盟会成员龙鸣剑等联络会党组成保路同志军20余万人进围成都。9月25日，同盟会会员吴玉章、王天杰等荣县宣布独立，建立全国第一个革命的县政权。清政府急令督办两路大臣端方自湖北调军入川镇压。清军西调，武昌地区兵力空虚，起义的时机成熟了。
宋教仁密切注视着时局的变化，广泛收集四川的消息，在舆论上给四川保路运动以有力的声援。9月中旬，他撰写了《论川人争路事》一文，希望四川人民万众一心，坚持不懈，以暴抗暴，把斗争进行到最后取得胜利。此时，他已预感到革命行将爆发，他对革命的具体步骤，也考虑得一天比一天具体。9月25日，他在《民立报》发表了战略战术主张：一、不作持久的战争，速战速决。二、策反旧政府武装，使之为革命所用。
保路运动发动以后，湖北的两个革命团体文学社和共进会加紧了策动起义的工作。文学社是由科学补习所演变而来的，1911年成立于武昌，领导人是同盟会员蒋翊武、刘复基等。共进会是同盟会的一些会员于1907年8月在日本成立的，领导人是刘公、孙武等。这两个团体在湖北新军中进行了长期的组织工作，吸收了士兵和下级官佐约五六千人参加，约占湖北新军总数的1／3。9月14日，文学社和共进会的负责人在同盟会中部总会的建议下，举行联席会议，拟定了起义计划，组成统一的领导机构。蒋翊武任革命军总指挥，孙武任参谋长，刘公为未来的军政府总理，刘复基、彭楚藩为军事筹备员，派居正、杨玉如赴上海邀请同盟会领导人黄兴、宋教仁和谭人凤主持大局。
居正、杨玉如在9月25日到达上海。当时黄兴远在香港，近日内无法赶到，谭人凤生病住在虹口筱崎医院，活动也不方便，只有宋教仁一人可以自由行动。但偏偏在这个时候，在武昌狱中的胡瑛派人送来一封密信，说湖北形势极为险恶，在近期内不能发难。胡瑛是宋教仁的同乡和密友，他的信，使宋教仁对形势的判断发生了疑问，去武汉的决心发生了动摇。正巧于右任这时离沪未归，《民立报》无人照管，宋教仁趁势延搁行程，一拖再拖，直到于右任回来，他却又生了病，无法赴鄂。10月9日，孙武等人在汉口俄租界宝善里的共进会机关赶制炸弹，因失慎爆炸受伤。起义机关暴露，准备起义时用的旗帜、文告、印信、名册等悉数被闻声赶来的俄国巡警搜去。湖广总督瑞澂下令闭城搜捕。当晚设在武昌的起义指挥机关也遭破坏。蒋翊武机智脱险，刘复基、彭楚藩、杨洪胜3人被捕遇害。革命党人从武汉给宋教仁致电，告知事情败露。宋教仁一直守在《民立报》社的电台旁，接到这封电报，如五雷击顶，面色焦黄。谁料第二天晚，新军第八镇工程第八营的革命士兵在失去领导人组织的情况下，自行发动起义，革命党人熊秉坤打响第一枪，起义士兵攻占了楚望台军械库。其他标营士兵积极响应，齐集楚望台，推举日知会会员、新军左队队官（连长）吴兆麟为临时总指挥。经过一夜血战，占领总督衙门，瑞澂逃跑，武昌首义胜利。当夜一封电报飞到上海。宋教仁、于右任都在，电文译出，宋教仁高兴得大叫一声，从病榻上翻身而起，病也竟然痊愈了。
起义的胜利使宋教仁感到非常兴奋。他通过发表文章和拍发私人电报，积极敦促各国政府对中国革命严守中立，大力宣传革命的宗旨，以稳定市场和广大百姓的情绪，为革命的进一步发展创造良好的环境。但是，由于起义当时黄兴、宋教仁尚未赶到，孙武、刘公、蒋翊武等人又都失去了联络，起义军骨干当场推新军第21混成协（旅）协统黎元洪为中华民国军政府鄂军都督，立宪派首领汤化龙为民政部长，把革命的领导权交给了旧官僚和旧军阀。首义地区革命领导权的旁落，又使宋教仁感到悔恨不已。他认为革命的领导大权一定要掌握在革命党人手里，于是他竭力设法挽救，以为亡羊补牢之计。
10月24日，黄兴接他的电报后从香港回到上海。他从争取革命的领导权出发，劝黄兴赴南京领导已经布置就绪的第九镇新军起义，攻取南京和东南各省，形成与武汉并列的局势，扩大革命党人的势力，削弱黎元洪的影响。但黄兴认为此时以鄂事最为重要，反而拖他一起西上武汉。两人一夜未眠。第二天，宋教仁与组织南京起义的革命同志匆匆告别，决定到武汉以后见机行事。
到了武汉，宋教仁联系部分湖北革命党人一起策划，由居正出面提议，推举黄兴为湖南湖北大都督，位居黎元洪之上。以吴兆麟为首的部分参加首义者没有明白其中的道理，反怪宋教仁多事，坚决反对。这件事没有成功，黄兴被黎元洪任命为战时民军总司令，渡江到前线指挥同清军的作战。宋教仁则被派去协助军政府外交部长胡瑛办理外交，没有得到任何职位和实权。宋教仁的努力，没有被大多数人，包括黄兴在内，认识到它的重大意义。但挫折没有磨损宋教仁的锐气，他仍尽职尽责，积极地从事外交的斗争。11月10日，袁世凯派蔡廷干和刘承恩来武汉议和，开出4个条件：一、清帝下罪已诏。二、实行君主立宪。三、赦开党禁。四、皇族不问国政。企图蒙骗革命党人的斗争。宋教仁都一一予以驳斥，当场严辞拒绝。他没有被袁世凯的阴谋诡计所迷惑，指出袁世凯阳为议和，阴为添兵之计，强调革命党人必须联兵北伐，彻底推翻清朝的封建统治。
在办理外交期间，宋教仁还参与地方革命政权的组织和建设工作。他和孙武、刘公、张知本等一起制订了《中华民国鄂州约法及官制草案》，在中国历史上破天荒地第一次公开宣布“人民一律平等”，“人民有选举投票及被投票选举之权”，可以享受言论、著作、出版、集会、结社、通讯、信教、居住、迁徙、保有财产以及营业的自由等。对于各种官职的设置与官吏的任免，他们都根据资产阶级的民主原则作了详细规定，从而为中华民国的地方政权拟就了一个较为完备的组织方案，并为后来的《临时约法》提供了一个良好的蓝本。
宋教仁在鄂期间，全国各省纷纷独立，清政权已摇摇欲坠。11月3日、4日两天，上海和浙江也先后独立。5日，江苏巡抚程德全在苏州宣布独立。8日，原驻南京的第九镇革命官兵，进攻南京雨花台，失利后退往镇江。以沪军都督陈其美为首的中部同盟会在得到第九镇新军进攻雨花台失利的消息后，认为南京是战场上的要地，势所必争，非攻取南京，不足以完成江苏革命的任务，便在上海召开紧急会议，决定策动江浙各军编组联军，作为再次进攻南京的基本武装力量，并且还通电已光复各省，速派援军。与此同时，筹划成立中央临时政府的准备工作也在积极进行。革命形势，正如宋教仁的计划所料。在武汉，宋教仁清醒地看到，黎元洪的都督地位已经巩固，革命党人全都处在黎元洪的指挥之下。他闷闷不乐，忧心忡忡，感到再在武昌呆下去已无可作为，不如回上海组织全国临时政府，重新成立一个新的权力中心。正巧南京的革命党特使倪铁僧此时来找他，请他回去调和各方进攻南京的武装之间的关系。于是，他留了一封短笺给黄兴，自己和日本友人北一辉一起乘坐一条小船，冒着两军激烈对射的炮火，穿越大雨中的江面，登上日轮“大利丸”号，顺流东下。
此时，建立临时政府的计划，双方都在紧锣密鼓地进行。11月7日，黎元洪首先发出通电，向已经起义或独立的各省征询组织中央政府的意见。两天后，他又致电各省都督府，要求派代表赴鄂开会，筹商成立中央临时政府问题。但是，因为时局动荡，通讯线路受阻，黎元洪的电报东南各省并没有收悉。所以从11月11日起，浙江、江苏和上海的3个都督又连续致电各省，要求派代表赴沪开会议建临时政府。多数省区的代表很快到达上海，并于14日举行了第一次会议，决议定名为各省都督府代表联合会，认为上海交通方便，会所设在上海最为适宜。
宋教仁以湖南都督府代表的身分参加了各省都督府代表联合会，并竭力宣传自己的思想，推行自己的主张。他明确表示，袁世凯“本不学无术，其品更恶劣可鄙”，决不能同袁世凯进行议和，对清朝政权更不可抱有幻想。他同陈其美等人的想法完全一致，认为只有迅速夺取南京，成立以革命党人为首的中央临时政府，才是关系到革命前途的当务之急。
黎元洪想把各省都督府代表联合会掌握在自己手中，作为捞取中央政府领导大权的得力工具，因而一再坚持要把会所设在武昌，并派居正和陶凤集到上海，要各省代表刻期赴鄂。经过代表大会讨论议决，各省代表于28日分批西上，每省只留一个代表在沪，负责通讯联络工作。宋教仁对此大为不满，所以在汉阳告失以后，他马上以各省留沪代表的名义致电各省谘议局，要求各省代表立即折回。他认为，汉阳之所以失守，主要是因为事权和军令的不相统一。同时致电黄兴，希望黄兴坚持留在武昌，不要轻易放弃对湖北军队的领导权。当他得知黄兴没有听从他的劝告，已经动身回沪时，他甚觉不安，一夜没有睡觉。他对北一辉说：“您不下围棋，可知道走错了一子，会使全局变输。黄兴败走使我陷于绝境。我考虑到天亮，觉得恢复局势的办法，只有赶快拿下南京。我在武昌担忧的事果然出现了。”
12月2日，江浙联军一举攻克了南京，这不仅稳定了东南各省的局势，提高了长江下游地区革命党人的地位，而且改变了汉阳失守以后革命军和清军之间的力量对比，使双方重新形成对峙局面。各省都督府代表联合会在汉口开会一致议决，临时政府设于南京，各省代表都要到南京召开临时大总统选举会，只要有10个省以上的代表参加，选举即可进行。宋教仁显得特别兴奋，在南京宣告光复的当天，他就同黄兴与章太炎联名打电报给江浙联军总司令徐绍桢和镇军都督林述庆，向他们表示热烈祝贺，高呼“联军万岁！中华民国万岁！”第二天晚上，他又和于右任等人一起赶到南京。
为了巩固东南各省的胜利成果，使中央临时政府有个比较安定的环境，宋教仁十分注意江苏都督的人选，通过对封建官僚程德全的有限妥协，为中央临时政府设于南京铺平了道路。而如何把中央临时政府的领导大权掌握在革命党人手中，就成了他下一步所要完成的主要任务。为此，他和陈其美一道，根据北一辉的建议，于12月4日，在上海策动各省留沪代表推举黄兴为大元帅，组织以黄兴为首的中央临时政府，而让黎元洪任副元帅，兼鄂军都督，继续留在武汉督师。由于袁世凯已派唐绍仪为全权代表南下议和，所以由鄂转宁的各省都督代表联合会决定暂缓临时大总统的选举，承认上海推举的大元帅和副元帅为有效，并在各省赴鄂代表讨论通过的《临时政府组织大纲》中追加一条：“大总统未举定以前，其职权由大元帅暂任之。大元帅不能在临时政府所在地时，以副元帅代行其职。”黄兴力辞不受，推荐黎元洪或尚在国外的孙中山担任此职，后经代表们一再恳求，才表示同意暂时勉任。可是，远在武昌的黎元洪却大加反对，来电竟谓：“情节甚为支离，如确有其事，请设法声明取消。”从日本返回未久的章太炎也发表声明，大发议论，主张以武昌为中华民国的首都，推举黎元洪为第一任临时大总统，让宋教仁担任内阁总理，而黄兴则只能等待立功赎罪的机会。这样一来，不仅使黄兴的处境十分尴尬，同时也引起人们对宋教仁是否想独揽中央政府领导大权产生怀疑。但是，宋教仁顾不得考虑这些问题，他仍充满信心地发挥其天赋的组织才能，动员各省代表改选黎元洪为大元帅，驻于武昌，由黄兴担任副元帅，到南京组织中央临时政府，代行大元帅职权。黎元洪对此十分满意，来电声称“姑顺代表诸公之请，承受大元帅名义，即委任副元帅执行大元帅一切任务”。黄兴虽然又再三推让，但最后也答应了下来。至此，宋教仁终于把黎元洪的革命领导权悄悄地夺到了革命党手中。
但是，大元帅和副元帅的推定，并没有满足宋教仁的心愿。他很快就发现，大元帅和副元帅只能作为军事上的最高统帅，而不能被人们看成是中央临时政府的首脑，要组织中央临时政府，就必须推举临时大总统。而这时候，袁世凯正在通过各种渠道同革命军方面进行交涉，企图捞取中国第一任临时大总统的宝座；同时他还秘密派人到南京，多方活动，怂恿人们推举袁世凯为临时大总统，致使一些本来就立场不坚定的人更加动摇。尤其是江苏都督府外交司长马相伯，感到革命军方面没有斗志，推举袁世凯是不可避免的事，于是利用自己是江苏都督府代表的身分，游说程德全，汤寿潜和陈其美。宋教仁知道以后大为愤慨，他亲自跑到各省都督府代表住处，对那些不坚定分子做说服工作。他认为，在党内深孚众望的只有黄兴，所以他急召黄兴赴南京，打算等黄兴一到，就马上选举黄兴为临时大总统，让黎元洪专管军事，隶属于临时大总统。