国民党反动派对史沫特莱的活动既害怕又无可奈何，于是采用了惯用的伎俩：秘密监视、造谣中伤和威胁恐吓：国民党政府和英国警方勾结起来对史沫特莱进行监视和骚扰，使她不得不在法租界内经常变换住处。为了保护史沫特莱，她的朋友格拉斯和伊萨克斯轮流睡在阳台上，以防潜伏在房子周围的歹徒破门而入。1933年国民党的报纸上发表了一则电讯，说史沫特莱携带了几箱威士忌去访问江西苏区，在一次群众集会上，她赤身露体，站在讲台上唱国际歌。另一次更加令人发指的是，史沫特莱有一次回到住处，竟在纸篓里发现了一颗印度锡克人的血淋淋的头颅！
在了解中国和投身中国人民的解放斗争的同时，史沫特莱自己的内心世界也起了深层的变化。1930年4月2日她给老朋友米凯利斯的信中写道：
我现在是为一种思想活着，这比什么都使我吃惊。我变得越来越政治化，越来越理智了……在这里我每天工作18小时，即使不干活，也不得安宁，因为亚洲的贫困……从四面八方向你扑来……有一小撮阔绰的中国人和外国人就同难以描述的近在他窗下的贫困毗邻而居。许多国家的大战舰在江中停泊，许多国家的持枪的士兵和水兵“保卫”着一小撮富裕的外国人……我总想在我死去以前，一定要再写一本书——多少年以后我将在书中揭露资本主义制度，连用它发展出来的帝国主义，给人类带来的灾难——它怎样把人变成了狼。只有已经变成了狼的非人动物才会愿意让这个制度永存下去。正是这个制度使亚洲落后到今天的地步。而那些武装力量，那些战舰正是为此目的才呆在这里的。
在6月30日的信中她写道：
中国使我受益匪浅。她使我成为一个头脑清醒的女人，头脑清醒，意志坚强。一切把我和查托捆绑在一起的东西，对我已不复存在，现在不，永远不……我经常还有一点倾向，渴望那类无意义的、依赖和残酷的老式的爱情。但我要从思想上从心中把它去掉……我希望使我的一切情感社会化。不过，这一切并不意味着我变成了或者以后会变成一个僵硬的女人。中国人对我的反应就可以说明我有数不清的、对我无限忠诚的朋友……我热爱中国人和所有的亚洲人，他们是感觉到了的。
无政府主义者埃玛·戈德曼，曾经是史沫特莱的好友和楷模，而现在，史沫特莱由于她“对一切共产主义运动的不留余地的谴责”而与她断绝了往来。
史沫特莱通过茅盾的介绍认识了鲁迅，他们的第一次见面是在1929年12月，以后他们经常见面，并常有书信往来。
据《鲁迅日记》记载：“1929年12月27日，下午史沫特列（莱）女士、蔡咏裳女士及董绍明君来。史女士为《弗兰孚德（法兰克福）报》通信员。”“1930年1月21日，下午得史沫特列信。”“22日，午后复史沫特列信。”“2月10日，下午董绍明来……且持来Agnes Sm edl ey（艾格尼丝·史沫特莱）所赠《Ei ne Frau Al l ei n》（即《独立一妇女》）一本。”这本书，就是史沫特莱赠给鲁迅的《大地的女儿》，扉页上有作者用英文写的一句题词：“赠给鲁迅，对他为了一个新的社会而生活和工作表示敬佩。艾格尼丝·史沫特莱。”
当时鲁迅住在公共租界一条弄堂里的一幢欧式楼房里，二楼是书房。当太阳光透过窗帘斜照室内的时候，鲁迅坐在靠窗的藤椅上和史沫特莱谈论文艺和政治。当他们发现彼此可以用德语交谈时，谈话的内容就更加丰富，也更加随意了。鲁迅告诉史沫特莱，他正在读《大地的女儿》的德译本。史沫特莱则向鲁迅介绍她的朋友，德国女版画家凯绥·珂勒惠支的作品。鲁迅对这些作品很感兴趣，他说，作者很善于从一个十分新颖的角度摄取生活中最激动人心的一瞬，线条粗犷、刚健，很有力度。其中那一幅描写一位母亲悲伤地献出自己的儿子的作品，使鲁迅想起千千万万为革命事业而牺牲的中国青年和他们的母亲。鲁迅决定把凯绥·珂勒惠支的作品介绍给中国读者。从这时候开始，通过史沫特莱的介绍，鲁迅和凯绥·珂勒惠支开始了书信往来。
鲁迅在上海时期是作为一位成熟的马克思主义者出现于中国文坛的，党对他的影响和他自己所达到的马克思主义水平，使他的作品具有突出的革命乐观主义的战斗气息。他的人格、学问和思想境界，他对理想的探索和追求，使史沫特莱感受到一种严师慈父般的魅力，这是她过去从莱帕特·拉伊那里从未感受过的。她以鲁迅的学生自居，向他学习怎样对待生活，怎样对待中国人民的革命事业。
1930年3月2日，中国左翼作家联盟成立，史沫特莱开始协助鲁迅为左联工作，致力于向欧洲、印度、苏联和美国介绍中国左翼作家和革命文学。据戈宝权同志提供的资料，从1931年到1935年6月间，在美国进步刊物上发表过左翼作家联盟的三封具有历史意义的信，都是史沫特莱一手办成的。第一封信发表在1931年1月1日出版的美国共产党杂志《新群众》上，题目是《中国作家的来信》，附有鲁迅50寿辰时史沫特莱为他拍摄的照片，这是左联成立以后第一次在国际上公开发表的历史性文件。第二封信发表在1931年6月出版的《新群众》杂志上，这是在1931年2月7日五位左翼作家和党的工作者被国民党反动政府惨杀后不久，左联为向全世界揭露国民党反动政府的罪行而发表的《中国作家致全世界的呼吁书》。第三封信发表在1936年6月出版的美国《今日中国》杂志上，题目是《中国左翼作家联盟致美国作家代表大会的贺信》。在此期间，史沫特莱深入研究了中国左翼文艺的理论和现状，在国外发表了许多介绍中国左翼文艺的文章。《法兰克福日报》1930年3月刊登了她的《戏剧——革命的准备》，6月15日刊登了《上海的电影》，《新群众》杂志1930年9月发表了史沫特莱的论文《中国的革命戏剧》，1931年2月又发表了她的《穿过中国的黑暗》。
1930年底，史沫特莱的健康情况恶化，她必须到菲律宾去休息一段时间。离开上海前夕，鲁迅和柔石、蔡咏裳、董绍明一起到史沫特莱的住所探望她。柔石是一位当过教师的青年作家，他给史沫特莱留下了深刻的印象。1931年3月，史沫特莱一回到上海，就知道了柔石和李伟森、胡也频、冯铿、殷夫等五位左联作家和党的工作者2月7日深夜被国民党反动派秘密杀害的消息。她怀着极端悲愤的心情跑到鲁迅家里。鲁迅在书房里，脸色灰暗，两颊深陷，没有刮胡须。史沫特莱感觉到他一双眼里闪耀着狂热的光芒，声音里充满一种可怕的仇恨。
“这是我那天夜里写的一篇文章。”鲁迅把他写好的《黑暗的中国文艺界的现状》交给她，请她译成英文寄到国外去发表。史沫特莱迅速把文章看了一遍，心一下子揪紧了，她担心这篇文章的发表会影响鲁迅的安全，劝鲁迅不要发表这篇战斗性极强、匕首投枪式的文章，最好是另写一份呼吁书之类的东西。史沫特莱警告鲁迅：
“这篇文章如果发表，你会被人杀害的！”
鲁迅毫不退缩：
“那不要紧，总得有人出来说话，总得有人说出真理！”
史沫特莱邀请茅盾一起来说服鲁迅，鲁迅仍然坚持要发表这篇文章。除此以外，还和史沫特莱一起再起草了一份呼吁书，向外国文艺界揭露国民党当局屠杀中国作家的血腥罪行。文章和宣言在纽约、柏林、莫斯科等地发表以后，取得了预期的效果，世界各地的作家、艺术家给国民党政府发来了几百封抗议信和电报。
这件事史沫特莱办得很圆满，但她担心鲁迅安全的心却总也放不下。一年多以后的1932年1月28日，日本海军在上海登陆，中国人民奋起反抗，这就是“一·二八”事变。日本人对上海旧城狂轰滥炸，鲁迅居住的地区也遭到了轰炸，史沫特莱心急如焚，她乘着美国《大美晚报》的汽车，冒险通过日本人的防御工事，向鲁迅家跑去，她使劲捶门，用英语和德语拼命喊叫，没有人答应。邻居们都锢居自己家中，不敢答理任何人。直到上海战事结束，史沫特莱才知道，鲁迅一家已经被一位日本朋友救出隐藏起来了。
1930年9月，两位左联的朋友找到史沫特莱，说打算在9月17日为鲁迅预祝50寿辰，请史沫特莱出面去租一间外国餐馆，要举办一次有一百多人参加的晚宴。为什么要史沫特莱去办？这纯粹是出于安全的考虑。因为当时国民党正在“通缉”鲁迅，而出席晚宴的客人，又全都是所谓“危险的思想界”的代表人物，由一个外国人去租外国餐馆，有利于避开国民党特务的耳目。史沫特莱爽快地答应了，设法找到当时上海法租界吕班路口靠近法国公园的一家荷兰印尼西餐室。当天，史沫特莱精心选购了一幅白绸子衣料，作为送给鲁迅的生日礼物，就早早来到餐室站岗放哨。