1914年8月4日，第一次世界大战爆发。毛姆经他的老朋友——英国首相邱吉尔的帮助，参加了战地救护队。因为他曾是医学院毕业的高材生，也是一个出色的医生。西莉忍受不了寂寞，不久追到了战火纷飞的前线。在那里，西莉又一次怀孕，1915年9月1日，终于生下了一个女孩，取名丽莎。而此时的西莉仍然是亨利·威尔康的妻子。威尔康不能容忍他们这种公开同居的关系，决定向法院指控毛姆，并向西莉提出离婚。威尔康的律师威胁说，他已掌握了他们俩大量的证据，毛姆的罪名是利用大作家的声望，勾引别人的妻子，并使之怀孕生子。这种指控使毛姆很快臭名远扬。西莉为此吞服了一大把麻醉药丸。这次情人纠葛引起法庭的指控，使毛姆精神上受到又一次打击。他在后来给哥哥的信中写道：
“事情使我伤透了脑筋，但是我自己宽慰我自己说这也是体验人生各种遭遇的机会。这些事情固然伤神，但作为一个作家却应该懂得，正是这种经历才有可能使他写出不朽的作品。我幻想我难堪的经历快要过去了，结果会怎么样呢？这只有让时间来证明。不管怎么说，以后不会有比我这8个月还要糟糕的遭遇了。”
这确实是毛姆的一种幻想，因为更糟糕的遭遇还在后边呢。
1917年5月26日，他们俩结婚。当时，毛姆43岁，西莉37岁。人们都认为这是两厢情愿的婚姻，因为双方都互相了解，又有过一段同居生活的经历。但是不久，两人就闹起别扭来。毛姆的年岁已大，生活方式不易改变，他希望西莉不要改变他的生活方式。特别是作为一个作家，一年必须有6个月带着赫克斯德（毛姆的男仆）到外地搜集写作素材。可是，西莉不能接受这种生活方式，常常大吵大闹，说毛姆把她排除在生活之外。她怀疑毛姆与赫克斯德有同性恋。有时一吵就是大半夜，毛姆只好常常躲在一间小屋写他的剧本台词。
由于紧张的创作和不愉快的婚姻，使毛姆的健康受到影响。他得了肺病，不停地发烧、咳嗽。1917年11月，他不得不到苏格兰北部的一个疗养院疗养治疗。可是西莉却一直待在伦敦，从未到这里来看望他一次。毛姆躺在病床上，每天除了医生和一日三次送饭送水的护士及女工外，什么人也看不见。每天，护士来帮他穿好衣服，用毯子裹严身体，挟着椅垫到阳台上晒太阳。他多么希望在这极为痛苦的时候，看到自己的亲人啊！但是，西莉却一直没有露面。每当别的病人家属前来探望时，毛姆的病床前总是空荡荡的，活像一个被人遗弃了的无用之人。他痛苦、他悲愤，他想不到西莉是这么一个冷酷无情的女人。她自从嫁给自己之后，每日里只知道利用名作家的妻子身份，召集各种沙龙酒会，大出风头；或者耗费巨金，购买大量的服装和首饰。她对丈夫的温情早没了。这次毛姆住院，她想他大概会死去，那么她就可以继承一大批丰厚的遗产。想到这里，毛姆顿时觉得自己好像被人欺骗了，阵阵苦楚之感不断袭上心头。
为了摆脱这种痛苦的境地，毛姆写了一张纸条贴在床前，鼓励自己战胜这个难关。那张纸条上写着：
“处逆境，
宜心宽。”
经过一段治疗，毛姆的病情有了好转，他又开始创作。他把在医院里的所见所闻记录在笔记中去，后来写成了一个短篇小说《疗养院》和一个滑稽剧《家和美人》。直到1919年春，毛姆终于病愈出院了。
一出院，毛姆又开始四处奔波忙碌，搜集素材，进行创作。当年8月，他在医院创作的《家和美人》在伦敦上演，备受欢迎，连演235场，场场叫座。这又为毛姆增加了一笔很大的收入。该剧上演一个多月后，毛姆动身来到中国，到上海、苏州、北京等地体验生活，几个月之后返回伦敦。不料西莉在他外出之时，把他的住房租给了别人，而她却住在一处幽静的小楼里。毛姆有家回不去，只好又到外地旅游。有时一年在外的时间长达9个月。
放荡成性的西莉早已失去了对毛姆的热恋之情，她现在除了需要他的钱和名声之外，什么都不需要。每日频繁地与众多的情人幽会。毛姆的朋友告诉他，西莉在他外出之际，竟把一个17岁的男童带到家里同居。毛姆气愤难忍，提出与她离婚，不料西莉威胁他说：
“想离婚？可以。但你必须在法庭上承认是你与赫克斯德之间的同性恋，破坏了我们的婚姻。”
一个作家，特别是一个名扬四海的大作家，爱惜自己的名声就像爱惜自己的生命一样。毛姆为了不让她张扬出去，只好采取妥协的办法——分居。毛姆曾对阿兰森说：
“我跟我的妻子达成了君子协议，她有她伦敦的家，我有我维埃拉的家。在我们觉得乐意和方便的时候，你来我往，活像客人。不过这也好，我可以在安静的环境中不受干扰地工作了。”
1922年，毛姆在笔记中记录了一个X女人，她就是西莉。笔记中写道：
“她不但是一个撒谎的人，而且是个神话狂。她会编造事实上毫无根据的恶毒的故事，把这些故事讲得令人信服……她是贪婪的女人，她毫不犹豫地以不诚实的手段获取她所需要的东西。她是一个势利的人，她会厚颜无耻地强迫某些人与她相识，骗取别人的感情……她具有报复性，疑心重重，妒忌心强……”
1925年，西莉作为一个室内装饰师，已经生意兴隆，小有名气。她在诺曼底风景宜人的港湾松林边买了一块地，盖起了一座住宅，取名“西莉田庄”。当宅第落成之时，西莉举办了一个周末迁居宴会，请来了毛姆和其他客人，同时也表示要与丈夫同归于好。不料西莉当众张开双臂，喊着“亲爱的”扑过去拥抱毛姆的时候，毛姆却转身而去。这让西莉觉得很没面子，她高声尖叫着：
“只有赫克斯德才是你最好的情人喽？”
众位客人心中马上知道她讲的是怎么一回事。毛姆气得浑身发抖。
1927年7月，西莉主动提出同毛姆离婚。毛姆想在法国把离婚手续办好，以避免在英国进行时所引起的喧闹和议论。她同意了。他们的律师对西莉进行了大量的劝解说服工作，要她从毛姆的声誉出发，千万不要把赫克斯德指控到法庭上去。西莉的条件是：要毛姆在皇家路买一所带家具的住宅，一辆小汽车，每年给她2400英镑。另外，还要给她的女儿丽莎一年600英镑的生活费。毛姆被迫同意。1929年11月5日，尼斯法庭以双方感情不合为理由，判决离婚。
离婚之后，毛姆对西莉的憎恶之情有增无减。因为当时毛姆在文学创作上失意，正受到一些同行们的攻击。他想仍以夫妻名义分居，以避免火上浇油。可西莉也正是看准了这样的机会，提出坚决与毛姆离婚，并借机敲诈了他一大笔钱财，而且年年都得给她提供3000英镑的巨金。这使毛姆大为反感，认为她是一个心狠手毒的女人。更让毛姆无法原谅的是，离婚之后，西莉自食其言，仍然到处宣扬毛姆与赫克斯德有同性恋的故事，弄得满城风雨。因此，在离婚之后的几十年时间内，毛姆除了在处理业务和女儿的婚礼上见过西莉四五次之外，再也没有见过她。
自从与西莉离婚之后，直到1965年去世，毛姆再没有结婚。两次遇到不幸的婚恋，使毛姆对所有的女人都抱着一种憎恶之感。他认为天下的女人是情欲与物欲构成的肉体，女人只知道寻欢作乐，挥霍钱财，掏空男人的口袋。除此之外，根本不懂得人间最宝贵的东西——理解与友谊。这是他一直没有再娶的缘由。这些情绪经常流露在他的作品之中。早在1909年，他与第一个情妇琼斯在爱情的纠葛中，就一连推出了4部剧作。其中的《潘妮乐琵》和《史密斯》，就对那些轻浮女子进行了抨击。前者写一个妇女为了自己的婚姻成功，而把丈夫送进他情妇的怀抱。后者更是恣意发泄了他憎恶女子的情绪。如剧中的4个社会名流的女人，置丈夫、孩子于不顾，整日沉湎于桥牌、社交、享乐之中。甚至由于一个妇女的家里打来电话告诉她孩子死了，其他人还对这场牌局被打乱而烦怒不已。毛姆以辛辣的手法揭示了这些女人的冷酷无情。与西莉离婚之后，他又创作了大量的、揭露女人放荡不羁的作品。如1933年的《阿金》小说集中，《尼尔·麦克德姆》描述一个淫乱的女人去追逐一个漂亮的男孩；《书包》中描述了兄妹之间乱伦的故事；《丛林中的足迹》说的是一个女人与丈夫在一起不幸福，而与情夫在一起则有享受不尽的欢乐。总之，在毛姆大量的作品中都流露出了他对不幸爱情的悔恨和对冷酷无情的女人的憎恶。正如毛姆在《十部小说及其作者》中说的那样：
“一个作家写的是哪一类的书决定他是哪一类的人。”
“在精明的观察者看来，一个人即使在偶然写出的作品中，也不能不流露出他自己内心世界的感情。”
两次不幸的婚恋，葬送了毛姆一生全部的爱情。但是，他并没有因不幸爱情的打击而倒下，没有让祸水淹没他的追求。他55岁那年，接到他侄女玛丽·毛姆的一封信，信中玛丽·毛姆抱怨因恋爱干扰了她的创作。毛姆以自己的亲身体会告诉她：
“我从15岁到50岁这一段时间几乎不停地在恋爱，并且充满不幸。但它并没有妨碍我年复一年地写出那么多的小说和剧本。难道事实不是这样吗？”
是的，毛姆以自己不懈的努力，勤笔苦耕，写下了一百十多部长短篇小说、评论和近三十个剧本。1954年1月25日，在他80大寿时，英国皇家授予他显赫的“荣誉团骑士”勋章，在世界文坛上，素有“莎士比亚以来第一人”之美称。
在毛姆80大寿之后不久的一天晚上，一位雍容华贵的女人来到他的面前，她满怀柔情地对老态龙钟的毛姆说：
“你好啊？毛姆。”
“啊，是西莉。还好……还好！”
西莉十分动情地对毛姆说：“毛姆，每当我回忆过去的时候，我认为我们的离婚是个错误。当时如果我们之间互相理解，该有多好！”
毛姆冷漠地回答：“不，结婚才是一个错误。”
“但是，我是十分爱你的，直到现在。”
“你爱的是一个理想中虚构的毛姆，而不是现实中的真正的毛姆——因为你根本不理解我。”毛姆转身就要离去。
西莉含泪乞求道：“难道你到现在还不肯原谅我吗？”
“我没有权力原谅你，因为我们之间什么事情也没有发生过！”
毛姆转身离去，西莉绝望地走了。第年西莉便离开了人间。毛姆到死都没有原谅这个毁了他一生爱情的女人。