1930年7月，红十军离开根据地，方志敏服从组织决定，留在苏区。他筹备召开赣东北特区工农代表大会，从事苏维埃政权建设和扩大红军、支援前线的工作。虽然形势极端严峻，但方志敏仍以极大的热忱投入到苏维埃政府的各项建设之中，创造性地开展了许多工作。
1930年10月，江西国民党调集了3万多兵力，向赣东北根据地发动“围剿”，根据地的局势日益紧张。方志敏只好屡次向特委告急，要求红十军立即返回根据地。恰在这时，党中央召开了六届三中全会，及时纠正了李立三“左”倾错误，赣东北特委遂决定停止执行“立三路线”，将红十军由九江一带调回根据地。同时，特委还根据党中央指示，成立了赣东北省委，由唐在刚担任省委书记，方志敏任省工农民主政府主席。红十军返回根据地后，方志敏对其进行了精简整编，全军只保留4000人，缩编成3个团。采取一人一枪的正规编制，以适应游击作战，并将编余的大批人员和装备重新组建以充实各县的地方武装力量巩固根据地。接着，方志敏召集3000多代表召开了13县动员大会，要求赣东北统一部署，全面展开反“围剿”斗争。
在方志敏的领导下，红十军首先出击珠山桥，歼敌150多人，俘40多人，给敌萧致平团当头一棒，并歼灭了来援之敌200余人。接着突袭上饶，全歼五县靖卫团。随后，红军又乘胜再次攻打河口镇。在河口镇战斗最紧张的时刻，方志敏冒着枪林弹雨，亲临第一线，指挥突击队攻占了敌军顽固防守的天主教堂，终于胜利打下了河口镇。这一仗，红军以很小的代价全歼了敌军1个团500余人，其余全部俘虏，并缴获4门迫击炮、4挺机枪、各种枪支800余，子弹和军需物资无数，取得了重大的胜利，河口、上饶、横峰等根据地全部得以恢复。
到12月下旬，红军又把敌军引入了弋阳北乡的七星尖，集中兵力打了一个漂亮仗，全歼敌人1个营300多人，缴获机枪12挺，还围歼了前来增援之敌，活捉了敌团长。红军的一系列胜利，把敌人打得手足无措，各县的赤卫队等地方武装配合红军开展活动，敌军更加惶惶不可终日，纷纷逃离根据地。
1931年春，在苏区形势比较稳定的情况下，方志敏又提出苏区要“进攻中巩固，巩固中扩大”，并领导了苏区的各项建设事业。根据调查所得，亲自起草了《各级苏维埃工作条例》，条例明确规定“要建立巡视制度”。当时在瑞金中央政府工作的谢觉哉对这种“巡视制度”给予了很高的评价。在方志敏的带领下，苏区干部养成了以身作则、艰苦奋斗、全心全意为人民的服务优良作风，保持了共产党员的优秀品质，赢得了人民群众的支持，根据地的政权建设取得了良好的成效。
1931年1月，以王明为首的“左”倾教条主义者在党的六届四中全会上占据了领导地位。他们指派万永诚、倪宝树以中央特派员身份来到赣东北，由万永诚接任省委书记，倪宝树接任红十军政委。他们全盘否定方志敏在苏区的成绩，批评赣东北的工作是“右倾保守主义”、“封建地方主义”、“富农路线”。2月，蒋介石发动了第二次反革命“围剿”。在优势敌人的进攻面前，万、倪提出“要巩固赣东北苏区，就要先巩固中央苏区；而要巩固中央苏区，就应该把红十军拉到中央苏区去作战”的谬论，这一实际上的逃跑主义错误主张遭到了方志敏和省委其他领导人的坚决抵制。方志敏在省委会上同他们进行了激烈的争论，最终大会接受了方志敏的作战方针，并决定由方志敏接替倪宝树代理红十军政委，负责指挥反“围剿”斗争。
1931年3月，蒋介石调遣第五十五师、十八师五十二旅和浙江保安师第四团等进攻赣东北苏区。红十军在方志敏、周建屏的领导下，首先在葛源进行了为期一周的整训，纠正了一些散漫作风，鼓舞士气，大大提高了战斗力。4月11日，溪贵县周坊乡之敌十八师的一个团，派出一个连在丁家坊抢粮。方志敏、周建屏率八十一团打了一个漂亮的狙击战，歼敌40多人，缴枪40多条。当晚，方志敏料到敌人会把伤员送往贵溪城里，便将部队转移到敌人的必经之地苟源里设伏，果不出所料，当晚又打了一个伏击仗，俘敌30多人。其后，红八十一团转移到余江鹤岭，兵分两路夹攻敌人，歼敌一个连，迫使敌军撤出贵溪周坊，躲进了余江县城。周坊又回到了人民手中。这就是在赣东北有名的“三日三战，三战三捷”，根据地的反围剿斗争取得了阶段性的胜利。
4月下旬，闽北苏区因敌众我寡，反围剿斗争屡次失利。大部分苏区沦陷，形势十分危急。方志敏接到求援报告后，立即率红十军向闽北进发。4月27日，红十军在进军途中消灭了盘踞在这里的任老汉靖卫团。4月30日，方志敏率领的红军在武夷山的温林关，同闽北独立团会师。两部会师后经过一天两晚的战斗，终于歼灭了驻守在由福建崇安通往江西的交通要道长涧源的卢兴邦部一个连，收复了闽北分区机关驻地车盘和坑口。
5月初，红军乘胜追击，扫除了驻在黄柏、谷前的敌军和靖卫团，兵临闽北重镇赤石街。赤石街一面临河，三面是两丈多高的围墙，守敌福建陆战队还修造了8个碉楼。红军组织了敢死队，于凌晨3点发起强攻，激战3个多小时，终于打败了敌人，红军越过围墙，一举占领赤石街。此役歼敌1个团和1个营，没收了一部分土豪劣绅的财产，缴获银元20万块，黄金2000多两，这是红军在入闽作中的一次重大的胜利。不幸的是在赤石街战斗中，我军八十三团政委李新汉(胡烈)不幸中弹牺牲。方志敏率红十军深入闽北作战，连战连胜，有力地支援了闽北红军，巩固了闽北根据地取得了反围剿战争的重大胜利，鼓舞了广大革命群众的最后胜利的信心和决心。
方志敏离开闽北时，将缴获的大批武器留给了闽北分区，并从红十军中选出一个英勇善战的特务营，留下充实闽北独立团，还协助闽北分区检查布置了工作。
5月中旬，方志敏考虑到进军闽北的任务已经完成，决定回师赣东北。红十军从武夷山出毛竹关，一路急行军，并迎头痛击了来袭的几路敌军。于5月13日，方志敏率红十师胜利地回到根据地首府葛源，敌人第二次反革命“围剿”彻底破产。
自从1929年10月赣东北成立信江苏维埃政府以来，在方志敏的领导下，苏区人民经过一年多的浴血奋战，不断地向周围拓展，到1931年5月苏区已横跨闽、浙、皖、赣4省，拥有52个县，进入了全盛时期。对此，毛泽东在其文章中曾给予高度评价，认为其是“方志敏式”的根据地。在1931年11月中华苏维埃第一次全国代表大会上，毛泽东充分肯定了赣东北苏维埃的各项成就，并授予红十军一面奖旗，奖励方志敏一枚红旗勋章。
由于方志敏坚决抵制了万永诚、倪宝树的错误领导，使王明为首的“左倾”的中央深为不满，重新派曾洪易等人为代表，并赋予他们更高的职权，企图彻底将方志敏排挤出去。
1932年7月，敌人又发动了第四次“围剿”。由于曾洪易的错误指挥，红军节节败退，坚持了两个多月，伤亡惨重，赣东北又一次面临沦陷的危机。方志敏、邵式平对曾洪易的独断专行和盲目指挥非常气愤，在方志敏和省委其他领导的一致反对下，曾洪易越来越孤立，不得不放弃自己的错误主张。省委决定：方志敏随红十军行动，负责军事指挥。红十军在方志敏的指挥下，以“避实就虚、声东击西”战术，击溃了敌七十九师，随即猛攻上饶吉平山，又击溃敌人两个营。初战告捷后，方志敏留下省赤色警卫师在根据地内继续机动打击敌人，自己率红军主力二进闽北作战。9月15日，红十军首先攻下了赤石和新村两个市镇，残敌一个团大部，并缴获了一部无线电台。接着，攻克蒲城，全歼守敌一个团并一部电台。9月23日，红十军突然回师赣东北，在武夷山区的马鞍山又歼敌一个团。随后，又在铅山县的车盘狠狠打击了企图阻止红军返回的七十九师，于29日顺利回到了中心根据地。
从闽北胜利返回后，方志敏指挥红十军在根据地内继续用游击战术与敌周旋使敌人损兵折将，红军完全取得了主动权，根据地越打越大。新开辟了位于皖、浙、赣边界的(开)化、婺(源)、德(兴)根据地，发展了浙西地区。这样，到1932年12月，中央工农民主政府决定将赣东北、闽北、浙西三块根据地合并，成立闽浙赣省，省工农兵民主政府主席继续由方志敏担任。
1933年1月中旬，王明控制的临时中央下令红十军赴中央苏区作战，方志敏知道这样一来，闽浙赣地区将面临险境，但他坚决地服从中央的命令。临别的时候，方志敏将红十军一直送到信江边，再三叮嘱他们“一切听从中央指挥”。红十军4000多人南渡信江后，到达贵溪县上清宫与中央红军会师，改编为红十一军，不久扩编为红七军团，此后一直留在中央苏区。
红十军一走，闽浙赣省的形势严重起来了。为了保卫红色政权，方志敏立即在闽浙赣赤色警卫师的基础上，组建新十军。从各县地方武装抽调了一部分人和枪，又从省、县两级抽调了一批干部到新十军工作。经过整编，新十军组建了二十八师、二十九师和三十师。接着在全省开展了以扩大红军为目的的“春季冲锋运动”，为新十军和各县独立营、团补充兵员，使新十军扩大到2500多人。依靠这支部队方志敏领导根据地军民英勇地粉碎了敌人第四次“围剿”，保卫了闽浙赣苏区。
苏区军民粉碎敌人第四次“围剿”后，3月18日至23日，方志敏在葛源主持召开了闽浙赣省第二次工农兵代表大会，向大会作了《闽浙赣省苏维埃政府工作报告》。会议选举了新的省苏维埃执行委员会，方志敏继续担任省苏维埃政府主席。会后，根据地各方面的建设进入了一个新阶段。首先政权建设日臻完善，红军和地方武装有了新的发展。其次经济建设突飞猛进，农业生产1933年比1932年增长了20%，超过了中央苏区增长的速度，有力地支援了革命战争。在10个月后召开的第二次全国工农代表大会上，毛泽东又一次表扬了赣东北的领导人，说他们和兴国的同志们一样，“也有很好的创造，他们同样是模范工作者”。
1933年10月，方志敏回到葛源后，同曾洪易在闽浙赣大张旗鼓反对所谓“罗明路线”的错误做法进行了坚决的斗争，并向中央如实作了报告，请求中央裁决。但临时中央不予理睬，反而通知不是中央委员的曾洪易去参加党的六届五中会全，作为六大正式中央委员的方志敏反被排斥在外。
曾洪易走后，方志敏代理闽浙赣省委书记，并兼任省工农民主政府主席，他带领全省军民立即投入第五次反“围剿”的斗争当中。面对装备人数占有绝对优势的敌人的围攻和“步步为营、层层筑垒”的战术，方志敏认为，如果硬碰硬，红军没有任何优势可言，只有避开敌人的堡垒，跳出苏区，向敌人防守薄弱的浙西、皖南进攻，造成深入敌人腹地，威胁南京之势，才能打乱敌人的部署，把敌军从根据地调动出来，然后寻机在运动中加以歼灭，最后达到粉碎敌人“围剿”的目的。
按照这一方针，方志敏召开省委会统一了认识。然后立即采取一系列措施纠正曾洪易左倾错误造成的工作上的各项失误，如：立即缓和“肃反”，停止查田查阶级运动，把红军调离敌堡群，派部队开赴皖赣边界和皖南地区开展游击战争，派得力干部加强皖南特委的领导等。很快红军脱离了险境，稳定了军心，在方志敏的指挥下，一支支灵活勇敢的地方武装活跃在敌堡群中，日夜袭扰敌军，根据地的人民又在四面八方大摆地雷阵，使来犯之敌血肉横飞。而主力红军则忽东忽西，又突然进军皖南，充分发挥了红军机动灵活的优势，使反“围剿”斗争的形势有了有利的发展，并扩大革命根据地，当时的香港英文报纸曾有报道：“方志敏指挥的中国红军大队，突然击破了皖赣边界上的蒋军，激战一昼夜，结果蒋军全部覆灭。”
这样一来，敌军果然被迫抽出一部分兵力去应付皖南红军，危急的局面开始出现转机，皖南新根据地也在积极发展中。然而，方志敏所做的这一切，却被推行王明路线的临时中央指责为“擅自向皖南发展”是“分散保卫苏区力量的错误行动！”方志敏几次向中央提出自己的不同看法，却遭到了更严厉的批评。中央严令方志敏“以红色堡垒反对白色堡垒”，“不许失掉苏区一寸土地”。
在这种情况下，负责具体指挥的王如痴、刘畴西等，也都借口“执行中央指示”，不再听方志敏的调遣。他们把红军主力一起开向敌人的主攻方向，到处修筑堡垒，与敌人展开了“短促突击”的堡垒争夺战，红军处处设防，节节抵制，然而敌强我弱完全陷入被动。眼看着红军的牺牲越来越大，根据地却越打越小，方志敏无比痛心，他一面继续向中央建议改变战略，一面尽全力做好后方支前工作。但由于“左”的错误方针的影响，闽浙赣军民与敌人殊死搏斗了一年，付出了极大的牺牲，也未能打退敌人的进攻。
1934年10月，敌军已经形成了对葛源四面合围之势，第五次反“围剿”斗争失败已成定局。这时中央才打来电报，接受了方志敏“机动出击”的建议，并指示方志敏率新红十军向浙西、皖南方向行动。但这时已丧失了机动的良好时机。
1934年，方志敏领导的抗日先遣队北上抗日。由于国民党军重兵围追堵截，虽经奋力抗击，终因敌众我寡，损失惨重，方志敏不幸被捕。1935年8月6日，方志敏在与敌人进行不屈的斗争后，视死如归，英勇就义，年仅36岁。
正当国民党反动派对红军疯狂“围剿”的时候，日本帝国主义加快了侵略中国的步伐，民族危机日益严重。中共中央和中央工农民主政府以民族大义和国家前途为重，发出了红军北上抗日的号召，决定成立中国工农红军北上抗日先遣队。先遣队由红七军团改编，寻淮洲任军长、乐少华任政治委员、粟裕任参谋长、刘英任政治部主任，曾洪易为中央代表随军。1934年7月6日，先遣队从瑞金出发，经福建长汀、大田、闽清、罗源、宁德、福安等县，转入浙西，向皖南进军。一路遭国民党军队围追堵截，边走边打，短短三个月，6000多人已损失过半。11月初，先遣队在赣东北与方志敏领导的新十军会合，组成红十军团，继续北上，向皖南挺进。