随着革命活动进一步开展，段德昌与贺龙、周逸群等同中央代表邓中夏之间的分歧日益明显。邓中夏坚持要红二军团攻打长沙，段德昌与贺龙、周逸群则请他慎重考虑。尽管邓中夏曾对要二军团配合一方面军进攻长沙产生过怀疑，但仍坚决执行了李立三的“左”倾冒险方针，直到最后红一、三军团被迫退出长沙，9月28日又收到中央停止进攻的命令，他才同意将部队开回休整。但几天之后，邓中夏又令红二军团向长江边前进，渡江南下。段德昌和贺龙严格执行了这一决定，10月中旬段德昌带领红六军，贺龙率领红二军，分别从监利、石首渡江南征，进击岳阳、长沙，连克南县、华容等县城。
攻克南县、华容后，红二军团又取方安，再经澧县攻常德，10月底，红二军团乘胜攻占了公安县城及藕池口、官塘等重镇，江南苏区遂连成一片。这时本应巩固新解放区，可是邓中夏不顾段德昌和贺龙的反对，命令红二军团继续离开洪湖根据地。南攻津市、澧县等地。11月4日，红军主力进抵澧县城下。澧县城墙坚固厚实，城下有一条二三十米深的护城河，加之敌人兵精粮足，早有防备，要攻下实属不易，但中央代表下令进行强攻。于是红军云集城外，强攻澧县三天三夜，多次爬城强攻或掘地道炸城，均未成功。红军敢死队员一批又一批往前冲，一批又一批倒下来，始终冲不进去，部队伤亡极大。
红二军团攻势勇猛，使湖南军阀大为恐慌，何键为挽回危局急调李觉的两个师和其他几师增援澧县，红军陷入腹背受敌的境地，前委这才决定放弃对澧县的围攻，并撤出津市，向合口方向转移。接着段德昌指挥红六军团一举攻占了石门、临澧等地。这时蒋、冯、阎大战结束，敌大军从四面八方云集南方，准备“围剿”红军根据地。由于毛泽东的准确分析，说服中央，红一、三军团已从长沙附近撤退。于是，贺龙、段德昌也将红二军团撤至合口。前委在此举行会议，在会上，段德昌认为应将部队撤回洪湖，以恢复和发展巩固洪湖根据地，为粉碎敌人即将开始的“围剿”作准备。尽管很多同志支持他的正确意见，但前委书记邓中夏以最后决定权否定了段德昌的意见，坚持要攻打津市、澧县，并夺取常德，进击长沙。
12月初，红二军团只好再次进攻澧县、津市，付出巨大伤亡后也未能攻克。这时敌李觉两个师来援，其他敌军的重兵也大规模地汇集津、澧一带准备决战。红二军团不得不在12月9日撤退。红二军退至公安县城，红六军退至杨林市、街河市一线，全军损失惨重。
此时，湘鄂西特委周逸群、刘革非等考虑到敌徐源泉的大军正向我洪湖根据地周围集结，有大举围剿之势，便多次写信给红二军团，要求部队返回洪湖根据地，共同粉碎敌人围剿。段德昌和贺龙极力支持特委意见，建议红二军团即撤回洪湖根据地组织反“围剿”斗争。但是邓中夏仍错误地以洪湖地区河流港汊纵横交错，不利于大部队行动等“原因”，主张放弃洪湖根据地而向山区发展。他说，毛泽东有个井冈山，他也要搞个井冈山，先打津市、石门，就是因为那里靠近武陵山，武陵山好打游击，他甚至提出建立第二个中央苏区的口号。
贺龙、段德昌严正表示不能把湘鄂西苏区与中央苏区并列起来。段德昌指出，当何键调集18个团的兵力步步逼进我军的时候，无论如何不能把比敌人弱小好几倍的红军分散在从公安到杨林市、街河市一带的一百多里长的战线上，这是致命的战略性错误。因为这样一来就会使红军处在北面受鄂军，南面受湘军的两面夹击之下，就会毁掉红军。
可是邓中夏不采纳段德昌的正确意见，为了排除异己，在召开的前委会上，免去了段德昌红六军军长职务，让他返回洪湖担任湘鄂西赤卫队总队长，任命从苏联留学回来毫无实战经验的汤慕雨担任红六军军长。这时，正为红军与白军在杨林市决战的前夜。
12月17日，敌人以优势兵力向我军发起猛攻。当时红二军尚在公安，红六军全力反击，但由于战线过长，兵力分散在一百多里长的战线上，未能击退敌军。而这时湘军李觉的几个师又从津市方面来援，把红军包围起来了。12月18日，经过一天激战，敌一部已突入街河市以北地区，另一部逼近杨林市，直接威胁我军指挥机关，五十一团和四十八团遭敌伏击大部损失。幸好当时我军把在津市缴获的敌军饷丢撒在沿途路上，在敌人只顾抢钱，分散了注意力时，我军才能够组织还击。
可是，正在此时，刚被收编不久的一支当地武装叛变，致使我军内外受敌，被迫背水作战。在贺龙领导下，一个反冲锋把该武装打垮后，才突破敌人的包围，这次红军损失惨重，3万多人的红军只剩下一半左右。后来，贺龙带领剩余的红军北撤到刘家场才脱离了险境。又经过两天两夜的急行军，部队开回走马坪进行休整。
由于红二军团退出洪湖根据地，洪湖地区遭到了敌人的疯狂反攻，先后占领了监利、沔阳、潜江、华容等县。在彭国才、许旭、汪洋等红军领导人带领之下，监利、沔阳两县的游击队、赤卫军、少先队员们都退到了以赵家海为中心的一望无边的芦林和柴山之中打游击。在周逸群、段玉林、刘革非、蔡王昆等人的领导下，石首、华容等县的游击队则退到长江沿岸和明镜碧雨山一带坚持斗争。
这时，国民党匪军在洪湖根据地内对党员、团员、革命群众实行血腥屠杀。被杀的干部、群众数以万计，千辛万苦建设起来的工厂和红军医院全部被毁坏，洪湖根据地受到极其严重的摧残。
红二军团主力部队在贺龙带领下突围到湘鄂边界武陵山的同时，段德昌也把在战斗中失散的红军组织起来，组成了一营人，带上重伤病员打回洪湖。
在这前后，敌人对洪湖苏区发动了疯狂的“围剿”。1930年11月，蒋介石任命湖北省主席徐源泉为“湘鄂川边区清乡督办”，统一指挥5个师7个旅的敌军，向洪湖苏区发动第一次围攻，敌人气势汹汹，直向洪湖地区猛扑而来，情况十分危急。
段德昌回到洪湖后，通过石首县委书记屈阳春与湘鄂西特委书记周逸群取得联系，与周逸群等一道，把在杨林市战斗中被冲散的先后回到洪湖苏区的红军战士集中整编为红军独立团，由段德昌负责指挥。1930年冬，湘鄂西特委将段德昌率领的独立团，与洪湖地区的卢冬生、王炳南两支游击队合并编成了新六军，段德昌任军长，周逸群任政委，成为洪湖苏区反“围剿”的主力军。
为了击退敌人的“围剿”，特委除了成立和加强新六军外，还将各县赤色警卫队和赤色教导军等地方武装合编为江左(江北)和江右(江南)两个指挥部，分别由董朗和林仲丹负责，并由周逸群和段德昌统一指挥。后来，董朗调湘鄂边，江北、江南指挥部实际上由段德昌、段玉林负责指挥。段德昌与周逸群、段玉林等，领导苏区军民运用机动灵活的战略战术，同敌人展开了英勇的斗争。
1930年12月的一个晚上，段德昌率领红军战士佯攻华容高基庙，诱敌来援。待敌人赶到高基庙时，段德昌已经率领部队突袭鲢鱼须，歼敌一个营，缴获一批武装弹药。随后，段德昌率领部队北渡长江，一路打回洪湖，到监利朱河时，子弹已经打光。部队继续前进，在陶家渡与国民党保安团一千多人相遇。
狭路相逢，段德昌领着这支近于赤手空拳的部队和几千群众，埋伏在大路两边的田地里。等敌人进入伏击地时，段德昌一声令下，与战士一齐奋不顾身冲入敌阵进行肉搏，一番苦战，终于打得敌人纷纷溃散。我军机枪手牺牲多人，段德昌用缴获的大批武器弹药装备了自己的部队。
不久，段德昌又率领新六军在黎家铺与川军一个团进行激战。段德昌亲临第一线接过机枪向敌群扫射，打得枪管都发红了。敌人依仗人多，攻势仍然不减。在紧急时刻，一个名叫李文举的战士一把抢过军长的机枪，站起来，迎着敌军火力进行暴风骤雨般的猛烈扫射，我军将士乘势反击，一鼓作气，终于把敌人猖狂的进攻势头压了下去。
战后，在总结评功会上，段德昌提升李文举为营长。这时，段德昌获知敌人已在进攻特委及苏维埃联县政府机关所在地石首，并且已经突破了石首北区的冯家潭子、池河口一线。他当即率领新六军奔赴石首，歼灭了进犯之敌，解了石首之困。1931年2月，新六军南下进攻敌人，第三次收复了华容县城。
1931年3月初，湘鄂西特委在调弦口召开会议。会议决定乘敌人集中兵力于江南之机，由段德昌率主力渡江，反击监、沔之敌，恢复江北苏区。之后，段德昌率领新六军先后攻克了湘鄂西省会瞿家湾及柳家集、府场等地；两克峰口，击溃敌新三旅一个团，接着又歼灭敌人一个营；四克朱河，歼灭敌人新二旅的第二团。至3月底，洪湖根据地大部分都已恢复，基本上扭转了困难局面。
4月初，蒋介石与桂系军阀矛盾激化，相继将围剿洪湖地区的敌军撤出。段德昌乘机率领新六军攻克了监利的车湾，于4月5日又速战速决占领峰口。部队休整了十来天后继续沿江陵方向发展，4月18日在老新口一带歼敌新三旅第二团两个营，旋又在新沟嘴歼敌一个营，诱使敌新三旅余下的第一、第三两个团反扑，在监利余家埠设下埋伏将其全部歼灭。这次行动历时一周，歼敌近一个旅，缴获长短枪2000余支，迫击炮数门，段德昌又率领部队乘胜收复了龙湾、熊口等地。在红军的沉重打击下，敌人被迫停止了对洪湖根据地的第二次“围剿”。
1931年5月，蒋桂军阀混战。徐源泉部撤离鄂西，段德昌又率领由新六军改编成的红九师，乘机向江陵之敌发动进攻，赢得胜利。6月初，我军在三官殿、沙岗，以及普济观、郝穴、汪家桥等地连获胜利，歼灭敌军两千余人，缴枪1000多支。至此，洪湖苏区江北根据地除监利、沔阳、潜江等县城外，全部恢复。经过半年的浴血奋战，段德昌领导的红军在斗争中不断壮大，成为一支能征善战令敌人闻风丧胆的铁军。
1931年春，王明控制了中共中央，他向洪湖地区派来了一位新的代表夏曦。在夏曦的主持下成立了湘鄂西中央分局和湘鄂西军委分会(夏曦任分局书记及军委分会主席)，并在6月中旬召开了湘鄂西中央分局扩大会议，6月24日成立了湘鄂西临时省委和省军事委员会及其主席团，积极推行王明“左”倾冒险主义路线。
由于当时当务之急是反“围剿”，党内一部分干部坚持正确路线，加上大水灾后带来的许多工作迫在眉睫，因而他的“左”倾冒险主义政策没有得到全面的贯彻和执行，以此苏区军民仍能打破敌人的第三次“围剿”，段德昌率领的红九师(新六军改编为红九师，段任师长，政委陈培荫)是洪湖苏区反“围剿”的主力军。
1931年秋，敌人对洪湖苏区发动第三次“围剿”。当时，红三军主力七、八师远在鄂西北的均县、房县苏区一带，保卫洪湖苏区的重任主要落在段德昌领导的红九师肩上。当时在洪湖的九师二十五团、二十六团、湘鄂西警卫团和教导营，加上赤卫队等地方武装，总计不过五六个团的兵力，敌我兵力对比悬殊。国民党反动派不仅对苏区实行经济封锁，而且妄图借长江、汉水、东荆河涨大水的时机决堤灌水，水淹苏区。为了粉碎敌人的阴谋，8月2日，湘鄂西军委分会令段德昌等率九师二十六团北上，开辟天门、潜江苏区，发展当地游击战争。
段德昌根据军委分会的决定，将二十五军团留在苏区，并建议省委抽调部队干部帮助群众抗灾抢险，解决苏区物资供应等问题，并且教育留守后方的指战员，关心群众，多为群众着想，和群众一起，艰苦奋斗，生产自救。他还和二十五团团长段玉林一起，巡视了他与战士们在炎炎烈日之下修筑起来的“红军大堤”。一切安排妥当后，才与万涛一起，率二十六团向潜江、天门挺进。
8月13日，他们歼灭了周家矶、黄家场一线敌军，又乘胜攻克沙洋，全歼敌新三旅部及其所属的第二团，共2000余人，缴获其全部武器弹药，击毙敌旅长徐德佐，并以缴获的武器弹药武装部队，新组建了红九师的二十七团。
这时，为掩护主力行动，留在苏区守卫的二十五团，从江南桃花山战场赶来参战，一天之内连克直洛河、莲花寺，进逼潜江县城。8月15日，又在杨家场歼敌新三旅一个营。潜江守敌弃城向北逃遁。18日，红九师3个团占领潜江县城，恢复潜江县革命委员会。24日，敌新三旅残部汇合敌三十四师一部向我反扑，段德昌诱敌深入于潜江城下伏击，歼灭一部，余下纷纷溃逃。
九师的胜利打破了敌人发动的从北面对洪湖苏区的第三次“围剿”，巩固了监、沔、江、汉(川)苏区，恢复潜江的政权，并占领天门的一部分地区。然而在这时，由于夏曦不断抽空地方武装，限制地方武装的发展，在敌人大军“围剿”之下，江南桃花山根据地失陷。先是在5月初，周逸群在贾家凉亭壮烈牺牲，之后朱祖光领导的江南游击大队退入到江北洪湖，江南苏区在敌人疯狂的屠杀洗劫之下沦为血海。
攻克潜江后，段德昌即率领九师沿襄河北上挺进荆门，迎接红三军返回洪湖。这时，红三军主力便于9月中旬自青锋镇出发向九师靠拢，在保康附近击溃川军两个团的阻击后，经南漳、荆门向洪湖转移。段德昌率领的红九师得知以上情况，乃复渡襄河。9月28日，与贺龙率领的红三军七、八师会师于荆门的刘猴集。
会师后，红三军前委扩大会议在刘猴集召开，改组了红三军前委，由万涛代替邓中夏任前任书记及红三军政委职务，并决定仍按原计划打回洪湖。随后，贺龙率部攻岳。段德昌带红九师三个团攻张金港。10月5日，段德昌指挥红九师一举全歼张金港守敌，打通了与洪湖苏区的联系。10月8日、七、八、九师全部返回洪湖苏区，军事力量大大增强，形势不断好转。
夏曦一意孤行，推行王明的盲动进攻路线，红军将士1万余人遇难，洪湖根据地丢失了，红军开始西征。由于段德昌持不同意见，被杀害于金果坪，年仅29岁。
两个多月来，段德昌率领部队转战大江南北，与敌人奋勇拼杀，胜利完成发展襄北苏区、迎接红三军返回洪湖两大任务。但夏曦妒贤嫉能，企图抹煞段德昌的功绩，甚至取消西征机构，将红三军编为5个团，由自己指挥，实际剥夺了贺龙的指挥权。贺龙、万涛、段德昌与夏的矛盾越来越尖锐。为解决湘鄂西党和红军内部日益激化的矛盾，湘鄂西中央分局和湖北省委先后派出宋盘铭和尉士钧赴中央汇报，请求中央解决分歧。