这期间，段德昌还积极做好群众工作，向群众宣传解释党的政策，组织发动群众，同敌人展开斗争。在监利、沔阳的下东湾、剀口、柳家集、瞿家湾一带，江陵的白露湖畔、沙岗及其周围，石首北部的冯家潭、小河口以及华容的东山等地，都建立了农民协会和赤卫队、妇女会、少先队等组织，并成立了区、乡苏维埃政权筹备处，初步形成了红色割据的局面。段德昌、彭国才领导的游击大队和段玉林领导的江陵、石首、华容游击大队还互相配合，开展荆江地区和大江南北的游击战争，多次击溃国民党军队和团防队的进攻，坚持并发展了革命根据地。
1929年7月，鄂西特委命令监沔游击大队和江陵、石首、华容的游击大队联合组成鄂西游击总队，由周逸群兼任总队长，段德昌任参谋长(后接任总队长)，特委还从部队和江陵、沔阳、监利、石首、汉川等县选调了一批基层干部，成立教导队，由总队直接指挥。
段德昌和周逸群等还根据特委决定，加强了部队建设。首先是加强党对军队的领导。总队设政治部，中队以上各级设党代表，并在中队以下的分队建立了党、团支部。其次是成立士兵委员会。强调士兵工作是军队内部的主要工作，一切工作都是建立在士兵群众的基础上的。每一个士兵不仅是革命的战斗员，而且是群众工作的组织者和宣传者，要自觉维护党的政策，自动地参加工作。为此，各游击队中队以上都设立巡查队，由士兵轮流值岗，负责纠察违反纪律的官兵。再次建立了奖评制度。充分发扬民主，每次战斗后召集参战人员召开“批评会”，开展批评与自我批评。在总结教训的基础上进行评奖，以兹鼓励。
在进行部队建设的过程中，段德昌还亲自编写了一首《红军纪律歌》，以教育指战员遵纪爱民，增强了军民团结。
段德昌在总结洪湖地区游击斗争实践的基础上，提出了一个作战方法，这就是：“敌人来‘清剿’时我们就‘飞’，‘飞’到敌人据点附近去打，迫使敌人回去，我们再‘飞’回来，相机伏击、截击、消灭敌人。”后来，又把这些方法概括为“敌来我‘飞’，敌去我归，人多则跑，人少则搞”的战术原则。这对于开展洪湖和湘鄂西的游击战争，起了重要的指导作用。
1929年9月，敌五十师谭道源部和三十四师岳维峻部，以十倍于游击队的兵力，对江、石、监、沔地区进行“清剿”。段德昌指示第一大队避开强敌，转往华容一带去活动。第一大队在转移途中，于监利二区取得了尺八口战役的胜利。由于胜利后产生了轻敌思想，该大队领导人无视段德昌命令，擅自改变布署，率部折回洪湖，在水沙口与强大敌军遭遇，伤亡甚重，大队长王尚武和几个中队的党代表都在战斗中牺牲了。
在这种被动的形势下，段德昌亲自带领一、三两个大队坚持洪湖地区的斗争，周逸群、段玉林指挥第二大队坚持华容、石首、江陵地区的斗争。一、三大队执行段德昌提出的“只打虚，不打实，要打必胜，不胜不打”的战术原则，边打边走，避开强敌，抓住有利战机，集中兵力奇袭弱敌和近战消灭敌人。10月，在聂家岭击溃敌独立十三旅一团，迫使敌军停止了进攻。
11月，趁蒋冯战争紧张，部分敌军调出鄂西之际，段德昌率领游击队一、三大队趁机反攻，在三官殿、杨树峰、谢仁口等地大败敌军，毙敌甚多，缴获大批武器弹药。与此同时，周逸群、段玉林、朱祖光等在华容、石首、江陵地区也取得了很大的胜利。12月，洪湖根据地遂有了江、石、监、沔的大部分地区和华容的部分地区，基本上粉碎了敌人的“清剿”计划，恢复发展了根据地。
12月下旬，段德昌参加了鄂西区党的第二次代表大会。这次会议深入讨论了武装斗争、土地革命、根据地建设，以及纪律等问题，通过了一系列决议案，产生了以周逸群为首的新鄂西特委，段德昌当选为特委委员，负责指挥荆江下游的红军。
会后，根据中央指示，鄂西游击总队扩编为中国工农红军独立第一师，段德昌担任师长，下辖3个纵队、10个中队，人员共约五千，枪一千几百支。
为巩固和扩大根据地，鄂西特委决定命令红一师各纵队于12月底前在江陵集中，以便与秘密活动在长阳一带的由贺龙率领的红四军相呼应。12月中旬，一、二纵队攻取了江陵重镇郝穴，又迅速向普济观和沙岗进军，形势极为有利。但湖北省委此时过高估计了红一师的力量，命令一师，向汉江下游之汉川、汉阳推进，以夺取武汉。一纵队按省委指示，暂不上江陵。当时，二纵队由于种种原因未向洪湖进发，因此，因省委的错误，两个纵队会师的计划未能如期实现。
这时，党中央为加强对湘鄂西红军的领导，派柳直荀、孙德清等人来到洪湖地区，柳直荀以中央特派员的身份，命令第一纵队立即往江陵与二纵队会师。于是，段德昌率领第一纵队从洪湖西进，沿途在城垸和沱子口等地打了两仗，重创两地的敌军，获枪40余支；第二纵队亦从石首出发，在江陵熊家河收编了敌常练队一分队，又进攻普济观、沙岗，缴枪50余支。
1930年5月，红军独立第一师第一、二两纵队在监利的汪家桥会师。会师后，根据中央指示，独立第一师改编为中国工农红军第六军全军约六七千人，孙德清任军长(因病未到职，不久由旷继勋继任)，周逸群兼任军政委，段德昌任副军长，许光达任参谋长，下辖两个纵队，段德昌任第一纵队司令，王鹤任政委；段玉林任第二纵队司令，周容光任政委。
红六军成立后，组成前敌委员会，以王一鸣任前委书记，段德昌任前委委员。随后，全军主力移师新观寺，在纪念“二七罢工”的万人大会上，誓师出征。次日，段德昌和段玉林等率领一、二纵队向敌人势力较弱的潜江西南地区进击，攻克龙湾司、老新口、张金河、熊口等重要集镇，将土豪劣绅、贪官污吏的财物分给贫苦群众，并规定各当铺凡20元以下的当物一律无偿退还原主，20元以上的当物，允许原主以原价赎回，不计利息。在龙湾，还组织群众选举成立了革命委员会。因此，红六军所到之处受到群众的热烈欢迎。
1930年2月14日，段德昌和段玉林等率领一、二纵队集中于老新口，次日拂晓进攻监利三大集镇之一的新沟嘴，17日占领沔西镇，歼敌新编第五师一个连。这样，江、石、沔、监、潜边根据地连成了一片。这时敌人急调大军向红六军扑来，对根据地形成包围态势。段德昌及鄂西特委领导人通观全局，发现敌人兵力并不充足，对我军的包围态势也是顾此失彼，特别是潜江县城空虚，守敌仅团防武装300余人、300多条枪，所以决定先进攻该处。
27日，段德昌派一部分红军埋伏在潜江城北，以备堵截逃窜岳口的敌军，其余红军分两路，一路担任正面主攻，一路进攻县城的西南角。天刚蒙蒙亮，两路红军同时发起攻击，守敌不支，一触即溃，又因大雾浓密，除部分敌军得以逃脱外，其余敌军全部被歼。我军缴获枪枝70余支，子弹400多发，并生擒敌首领，一时军威大振。
3月8日，段德昌等又指挥红军分三路夺取江陵要镇郝穴。12日上午，段德昌亲率主力一部逼进沙市外围据点观音寺，并在此驻扎发动群众，吓得沙市敌人不敢出击。4月初部队跨江南下，攻克藕池、石首县城和调弦口等城镇，红军声威大振。在这前后，鄂西地区各县、乡苏维埃政权先后建立。农民协会、妇女会、少先队、儿童团等群众组织也得到普遍发展。特别是赤卫队发展到近20万人，游击区发展到周围10多个县的广大农村。在此基础上，1930年4月在石首调弦口召开了鄂西第一次工农兵代表大会，宣告成立鄂西联县政府，以洪湖为中心的鄂西根据地的建设从此进入了一个新的发展阶段，段德昌为鄂西根据地的开辟、巩固和发展作出了卓越的贡献。
1930年夏，由于红军作战节节胜利，鄂西根据地革命斗争得到迅速发展。加之5月间，国民党新军阀间的蒋冯阎中原大战爆发。驻湘鄂西地区的国民党部队数量锐减，湘鄂西党组织决定利用这一有利时机进一步开创根据地斗争的新局面。
1930年5月2日，段德昌指挥部队分四路进攻峰口，毙敌800多人，敌保卫团几乎被全歼，敌警备旅残军一二百人逃往府场，接着，红六军主力连克府场、张海等地。一部渡汉水进攻天门县岳口，然后又奇袭仙桃，歼敌徐源泉旅一部和保卫团，缴获大批步枪、迫击炮和轻重机枪。在攻下仙桃后，段德昌命令红军佯为撤离，实则潜伏下来，以迷惑敌人。第四天黎明，敌徐源泉部两个团北渡襄河，追击红军，待敌军全部渡到河中，前锋已经靠岸时，段德昌一声令下，密集的炮火向河中的敌人倾泻而下，敌人完全没有防备，首尾不能兼顾，一个个被打得晕头转向，红军越战越勇，这一仗消灭敌军两个团将近三分之二的兵力。
此时，彭德怀指挥的红三军团趁岳州守军主力钱大钧部两个师由岳阳调往武汉，岳州城内敌军兵力空虚的时机，猛力进攻岳州(今岳阳)，并在占领临湘、城陵矶、岳州时，消灭了王东原旅一部分，缴获了大量弹药和军用物资。段德昌闻讯，派出两只小船来与彭德怀取得了联系，彭德怀用小船送了一些盐和弹药给洪湖红军，这是彭德怀和段德昌的最后一次联系。
短短几个月，洪湖地区的革命力量迅猛发展，红六军扩大到1.2万余人。不久，段德昌去上海出席全国红军军事会议，中央为扩大红军并组建红二军团，指示红六军移师打通通往湘鄂西的道路，并向长江下游发展，与贺龙领导的红四军会合，进攻武汉。段德昌接受中央决定，回到根据地后，于6月指挥红六军南渡长江，在江南广大群众和当地赤卫军的配合下，首先攻克了华容，歼灭了何键派驻华容的团防武装数百人。接着连克石首、南县县城，歼灭了敌人的大批有生力量。
7月1日攻克公安县城。7月4日，段德昌率领红六军进入公安的陡湖堤和贺龙率领的来自湘鄂边的红四军胜利会师。红四军拥有4000余人枪，红军的力量大为增强。会师后。根据中央指示，红四军改称红二军，二、六两军合编成红二军团。军团总指挥贺龙、政委周逸群、政治部主任柳克明、参谋长孙德清，下辖二、六两军，二军军长由贺龙兼任，政委朱逸之，六军军长旷继勋(到任月余即调往红四方面军去工作)、政委兼副军长段德昌，六军编为十六、十七两个师，由王一鸣和许光达分任师长，王鹤和李剑如分任政委。
红二军团成立以后，军团前委决定扫除洪湖根据地内部存在的两个最大的隐患：一个是为害最烈的“白极会”(又称“反共军”)，一个是被敌人重兵盘踞的监利县城。
白极会起源于湘军，后成为国民党操纵的地主武装组织，有1万多人。1930年8月13日，段德昌率领红六军横扫“白极会”，河口一仗，消灭白极会数千人，捕杀了白极会的头目，缴获了大批马匹、枪支、弹药，并一直追到仙桃，完全瓦解了鱼肉百姓一百多年的“白极会”。同时乘胜攻克了沔阳、天门、应城、京山、安陆等城镇，开辟了襄北根据地。
监利城紧靠长江北岸，是阻碍洪湖根据地发展壮大的最大白色据点。城内驻有敌新三师李云龙旅的两个正规团和一个保安团，城东的朱河镇还有一个正规团，共3000多人。敌人在城东、西北三面筑有密集的纵横壕堑，布置了重重铁丝网。南面就是长江天险，因此李云龙对监利城的布防颇为自得，声言不怕红军进攻。
段德昌和贺龙、周逸群等考察了监利的地形和敌人的兵力部署后，决定由段德昌领红六军担任主攻，红二军担任攻城的第二梯队，并阻击朱河来援之敌。段德昌接受任务后命令彭国才带领大批侦察人员，化装混入城内，与打入敌军内部的地下党员杨嘉瑞联系好，以为内应。同时命刘革非动员监利、华容两县的游击队、赤色教导军、少先队、赤卫队、农军前来助战。
战斗开始后，红军在赤卫队、农军等地方武装的配合下，向监利城进发，很快肃清外围敌军。接着，段德昌命令一部分兵力，佯攻城西，李云龙急忙调整主力部队急赴城西支援。段德昌当即命令炮兵集中轰击敌炮阵地，把城墙轰开了许多缺口。紧接着，将预先准备好的300头尾巴上绑着火把，头上捆着尖刀的火牛放出，惊恐的火牛一齐突入敌阵，踩得敌军人仰马翻，惊慌溃散，一边跑一边喊：“火牛来了，逃命啊！”红军战士趁势冲入敌阵内，一阵猛打猛杀，毙敌无数。
这一天是8月24日，长江两岸华容县和监利县的几万名游击队、赤色教导军、赤卫军、暴动队、农协会员、少先队员也排山倒海地出动，配合红军主力全力攻打监利县城。华容东山的妇女们也组织起来、烧茶送饭、抢救伤员。
等溃散的敌人聚集在城南江堤上，企图居高临下负隅顽抗时，我地下党员杨嘉瑞率领两连士兵起义，火烧城内敌兵营和司令部。城内敌军一时乱了阵脚，纷纷四处逃命，红军乘胜一举攻克监利县城。
监利之战，共歼灭敌新三师教导团和保安团以及从朱河来援的一个正规团共3000余人，缴获了步枪、短枪3000多支，重机枪20挺，迫击炮8门，布匹9船及1个金库，取得了红二军团成立以来的最大胜利。
攻克监利后，军团主力迅速扫除了龙湾、熊口等白军据点，解放了潜江县城，并乘胜攻占天门重镇岳口。红六军十七师先后攻下新沟嘴、府场、杨林尾等地，消灭了大批敌军。此时，红二军团的主力部队已发展到3.5万余人。
经过湘鄂西红军的英勇奋斗，荆江南北、襄河两岸的苏区终于连成了一片。监利、沔阳、石首、华容、江陵、潜江、公安七个县城均为红色区域。苏区范围已西逼沙市，北至天门、汉川，东至洪湖、沔阳，南至南县、安乡一带，纵横数百里，洪湖革命根据地进入极盛时期。
“立三路线”的执行者，让湘鄂西红军进攻大城市，结果洪湖根据地丢了。段德昌率部经过浴血奋战，又恢复了洪湖根据地。但又来了个夏曦，他比前任更“左”。段德昌受命北上完成了发展襄北苏区和迎接红三军回洪湖的任务。
1930年9月初，李立三“左”倾冒险主义开始在中央占据了统治地位，按照湖北省委的指示，红二军团进攻沙市，没有成功，接着又进逼武汉，结果遭到重大损失。9月12日，党中央派邓中夏作为中央代表来到苏区，担任湘鄂西根据地党和红军的最高领导职务。9月20日，红二军团前委扩大会议在周老嘴召开，在邓中夏主持下传达和讨论中央指示，会议决定红二军团渡江南下，会合红一、三军团进攻长沙。9月24日，原前委和原特委联席会议在监利县城召开，接着召开湘鄂西根据地党的第三次代表大会会议及苏维埃第二次代表大会，决定将鄂西特委改为湘鄂特委，鄂西联县政府改为湘鄂西联县政府，周逸群调任特委代理书记和联县政府主席，段德昌改任红六军军长，柳克明调任红六军政委。