1925年2月，左权参加讨伐陈炯明的第一次东征。由于左权在战场上表现突出，很快由排长擢升为营长。6月，部队回师广州，平定了滇、桂军阀杨希闵、刘震寰叛乱。之后，左权调到以程潜为司令、林伯渠为党代表的攻鄂军，担任司令部卫队营连长。不久，第二次东征开始，他又屡立战功。
10月，左权被选送到莫斯科中山大学学习。在中山大学，左权和邓小平、俞秀松、李卓然、朱瑞等同编入中山大学第一期第七班，由于第七班中人才荟萃，大家都羡慕地称其为“理论班”。在中大，他刻苦攻读俄语，努力钻研各种必修课程，如《列宁主义基础》、《俄国革命的理论与实践》、《中国革命运动史》、《军事学》等，理论水平得到了很大提高。
蒋介石发动四一二反革命政变之后，中大的许多国民党右翼学员结成派系，对共产党员和国民党左派持敌视态度，一些进步学生也因革命遇到挫折而情绪沮丧。但左权没有灰心，他与右派分子作坚决斗争，揭露他们的反动本质。在这危及存亡之时，他决定服从学校和共产国际的决定，进伏龙芝军事学院就读，准备掌握更多的军事知识，以回国继续革命。
在伏龙芝军事学院，左权的学习成绩总是名列前茅。他对军事理论有浓厚的兴趣，“凡教员指定的参考书籍，必一一阅读，并以红蓝笔标出要点。所以在军事、政治考试中，常能旁征博引，阐其旨趣。”他特别推崇十九世纪普鲁士的军事理论家克劳塞维茨的《战争论》，曾反复研读，从中得出许多重要的心得体会。多年以后，在中国革命的战场上，左权还随身保存着自己翻译的克劳塞维茨、伏龙芝等人的军事着作。
左权虽然身处他乡，但心系祖国，渴望投身国内革命的洪流中。他与同学们交谈时常说：“要革命，就要抓住枪杆子，光有叶挺、贺龙远远不够，党要多培养军事人才。回国后，要实干，不怕死。”
1930年6月，左权奉命回国。到达上海后，他被中央派到闽赣革命根据地。离沪前夕，他给家里写信将母亲托付于长兄，并表达了将自己牵献给中国革命事业的决心。9月，左权经厦门到达中共闽西工农民主政府所在地龙岩。从此，他全身心投入于艰苦的革命战争中，再未离开过人民军队。
左权回国后，先后在闽西革命根据地、红一方面军等处任职，为粉碎敌人的四次“围剿”做出了贡献。长征中，左权率领红一军团先头部队成功地完成了掩护党中央和红军主力转移的任务。
进入闽西革命根据地后，左权担任中国红军军官学校第一分校(闽西分校)教育长，给学员讲授军事知识、介绍苏联革命。不久，他奉命改编闽西的部队。11月，成立了工农革命委员会，左权被选为常委。12月红二十军、二十一军合编为新十二军，左权任军长。当时中国革命在李立三左倾冒险主义的指挥下，红军到处争池夺地，企图实现所谓的“一省数省首先胜利”。
1926年7月，左权在莫斯科中山大学留影。鉴于新十二军的被动地位，左权拒绝执行中央所谓“巩固苏区，与东江苏区打成一片”的战略计划，提出“建设和巩固闽西根据地，肃清残匪，巩固内部是闽西党和十二军的主要任务”。他集中新十二军主力，以长汀为支点，向四周波浪式发展，在永定、武平、连城地区打游击战，牵制袭扰进犯的敌人，有力地配合了中央苏区的反“围剿”。
1931年1月，第一次反“围剿”结束时，左权被调任红一方面军总司令部参谋，后升任参谋处长，并作为总部特派员被派到后方处理伤员、俘虏、枪械问题及指导地方武装的组织与训练。7月1日，蒋介石对中央苏区发动第三次“围剿”。为避开强敌，掩护我军主力向兴国转移，左权根据毛泽东的命令，率部迷惑敌人，完成任务后，再返回兴国。
12月，在中共地下党员的策应下，被蒋介石派到前线“围剿”红军的国民党第二十六路军准备在宁都举行起义。宁都起义的前二、三天，朱德主持召开了有刘伯坚、王稼祥、左权等参加的军委会议，部署策应宁都起义事宜。会议决定派红四军配合二十六路军，同时派刘伯坚、王稼祥和左权作为中央军委代表，携带电台到宁都、石城交界的固厚，负责联络指挥。同时，左权还认真发动群众，做好迎接起义部队的各项工作。督促群众写好欢迎标语，备好招待将士们的酒菜等。起义成功后，他又和刘伯坚等代表中共中央、中央军委迎接宁都起义的部队，并在欢迎大会上发表了热情洋溢的讲话，极大地鼓舞了起义官兵。
宁都起义部队改编为红五军团，左权被任命为军团十五军政委。为贯彻中央精神，他抓紧红十五军党的建设，积极发展新党员，适时地从组织上和思想改变了起义部队的面貌，实现了其革命性质的转变。
1932年3月，红十五军拨归红一军团指挥。3月底4月初，红一、红五军团组成东路军，自赣南进入闽西，经长汀、上杭的白沙，向龙岩前进，执行中央向东发展，进军闽南的战略方针。黄中岳、左权率红十五军担任前锋，先将小池的少量敌人一举歼灭，随后与红四军配合，消灭了敌军驻在龙岩外围要点考塘的一个团和一个补充营，并在4月10日解放了龙岩，打开了东征漳州的大门。
这时，敌人退守南靖、天宝山一带，妄想凭借天宝山和芗江这样的天然障碍，保住漳州。根据红四军主攻敌人的天宝阵地，红十五军助攻宝林到南靖一线的预定方案，黄中岳、左权指挥，红十五军佯攻宝林桥，强渡芗江，配合主攻部队，扫清沿途各点的敌人，并乘胜夺取了南靖。这一战役，歼灭了张贞主力部队王祖清旅、杨逢年旅大部。4月20日，红军解放了闽南重镇漳州。漳州的解放说明红十五军在左权的带领下，已经变成了人民军队中的一支生力军。
随后，左权担任了红十五军军长兼政委。在他的领导下，各师划分区域，负责战后检查，发动群众，打土豪、分田地、筹款、运输、侦察敌情、维持革命秩序。他还给官兵讲解了红军的性质、宗旨和任务等。通过这些活动，使这支军队的军政素质得到很大提高。
完成东征漳州的战略任务后，东路军回师赣州。但是王明等人捕风捉影，诬陷左权有托派嫌疑，撤销了他的军职，给予留党察看处分，左权被调到中国工农红军中央军事政治学校任教官。
1933年初，左权调任中华苏维埃共和国中央军事革命委员会第一局(作战局)参谋，2月，在第四次反“围剿”中，参与了黄陂战役的全盘指挥，他和师、团长研究作战方案，并一起赴登仙桥、大龙坪、蛟湖、霍源一带的深山密林中勘察地形，确定伏击阵地，部署兵力、火力。敌五十二师、五十九师先后钻进我军设在黄陂、霍源一带的“口袋”阵地。黄陂一战，歼敌两个师，活捉敌师长李明和陈时骥。
12月，蒋介石调集百万大军向中央根据地发动了第五次“围剿”。红一军团被调往中央苏区，面对敌人层碉迭垒，步步为营的进攻，红军战斗得极为艰苦，军团长林彪、政委聂荣臻深感需要一个好的参谋长。经毛泽东建议，军委任命左权为红一军团参谋长。
左权到来之后，集中全部精力工作，虽然战斗行动日夜不断，有时几天几夜不能合眼，但他从来没有疏忽、倦怠过。有时过分疲劳，连说梦话也在打电话和吩咐工作，针对敌人的碉堡战术，红军要想打胜仗，就要避开与敌人硬碰硬，左权建议组建侦察科，以便能及时侦知敌情，捕捉战机，从而打红军的特长——运动战。
1934年8月，侦察科探知敌以三师八旅两个团为先锋进驻温坊一带，而主力部队尚集结在十几里外的清流未动。红一军团抓住这个时机，严密封锁消息，以神速将部队集结于温坊一带，速战速决歼敌两个团。随后又截断来援之敌一个团的归路，将其歼灭。温坊战斗的胜利证实了左权抓住时机，打运动战的设想是可行的。左权在中央革命根据地工作的四年间，曾参加开辟革命根据地的斗争和历次反“围剿”的战争，他身先士卒，奋不顾身，指挥部队作战，屡建战功。
1934年10月，中央红军开始长征。红一军团为左翼前驱，左权随先头部队指挥战斗。这年冬，中央红军向贵州施秉城方向前进时，因林彪、聂荣臻尚未到达，军委指示左权指挥施秉城战斗。12月25日，部队赶到贵州剑河地区时已是相当疲劳，但兵贵神速，左权向广大官兵分析了当前形势，要求大家提起精神，把握战机，这样也避免许多无畏的牺牲。在他的努力说明教育下，部队冒雨前进，终于在26日占领了施秉城，保证了大部队的顺利通过。
1935年5月20日，长征前锋到达泸沽，横在面前的是波涛汹涌的大渡河，对岸有国民党杨森等部坚守，蒋介石又命令薛岳、周浑元部衔尾猛追，形势异常严峻。我军定下的渡河方针是由左权率红二师第五团一部和军团侦察连向大树堡前进，佯装过河，钳制和吸引河东岸富林之敌，以保证我军主力经冕宁北进，在安顺场抢渡大渡河。接到命令后左权率部从泸沽急行军，直指大渡河的主要隘口小相岭，在高耸的群山中神出鬼没，终于消灭了扼守隘口的全部守敌。接着，攻取越(今越西)县城，打开监狱，释放了关在国民党县衙里的几百个彝族人质。红军顺利通过彝族地区之后，左权带领部队日行一百四五十里路赶到海棠，追歼两个连的逃敌，并在彝民的配合下，活捉了敌县长。
然后，翻过晒经关，攻占了大树堡渡口。左权的行动达到意料中的效果，蒋介石匆忙调集大批军队驻防富林一带，就连防守泸定桥的敌人也被东调，而就在这时，红军主力在毛泽东、刘伯承的率领下，顺利地从安顺场渡过大渡河。随后，部队沿大渡河东岸北上，直奔泸定桥。5月底，毛泽东、周恩来带领的中央红军大部队，渡过泸定桥，彻底甩掉了尾追的国民党中央军。
6月，红军指战员克服各种难以想象的困难，翻越了终年积雪、道路险峻的夹金山。左权、聂荣臻虽然患病，却常常把骡马让给别人骑，自己随大队深一脚浅一脚地往上爬，终于爬上了夹金山最高峰——海拔5002米的大哇梁子山顶。
7月，红军到达毛儿盖。虽然驻守在这里的胡宗南的一个营已经被我前卫部队全歼，但反动土司和头人又唆使藏民把粮食埋藏起来后，纷纷逃离家乡。为了解决部队面临的严峻的粮食问题，左权一面遵照总政治部的规定，采取非常措施，统一筹粮，统一分配；一面和炊事员商量，发动部队，并亲自带头采集野菜、野草充当食物，终于渡过了难关。
8月下旬，左权随右路军前梯队踏上了千里沼泽的水草地。草地里一点有树丛的地方都找不到，部队宿营就只好睡在结实一点的地上，没有东西遮盖；雨淋在身上，浑身哆嗦。一军团司令部仅一顶帐篷，是专供首长用的，可每次宿营，左权总是把身边的指战员都叫去，让他们躺下来把头挤进帐篷，同志们都打心眼里感激他。9月17日，中央红军到达腊子口，左权和聂荣臻在前沿阵地与红二师首长共同制定了腊子口作战方案，指挥部队消灭守敌甘肃军阀鲁大昌所部，攻克天险腊子口。
1935年10月，中央红军到达陕北。根据中央指示，左权和中央红军及十五军团首长亲自察看了地形，并做了军事部署，决定在直罗镇一带痛击敌人。
战斗打响后，敌人一片混乱，溃败下来。忽然，一股敌军向军团指挥所的山头冲来，企图从这里杀出一条生路，当时担任警卫任务的只有一个警卫排。左权立即决定把后边的侦察连、工兵连调上来，还命令军团直属队所有人员都拿枪进入阵地，命令肖锋指挥警卫连守住指挥所附近的几个山头，决不能让敌人逃掉。激战两个小时后，全歼敌牛元峰的一○九师和董英斌的一○六师一个团，活捉师长牛元峰，取得直罗镇大捷，“给党中央把全国革命大本营放在西北的任务，举行了一个奠基礼。”
1935年12月中国人民红军抗日先锋军在中央瓦窑堡会议精神指导下组成。1936年2月，抗日先锋军东渡黄河，进入山西。左权为先锋军前敌指挥部成员，参与指挥了关上村、兑九峪等战斗，并组织部队开展各种形式的抗日宣传，在山西广大地区播下了革命的火种。
5月初，红军回师陕北，在延川县城西的文安驿一带，稍事休整，左权被任命为代理红一军团军团长，随军西征，以巩固和扩大陕甘革命根据地，迎接红二、四方面军的到来。西征开始后，由左权、聂荣臻率领的红一军团为左路军，负责西征的第一仗，以达经吴起镇，夺取陇东的曲子镇、环县，扩大苏区，配合右路军红十五军团钳制盘踞在三边(定边、安边、靖边)和宁夏一线敌人的目的。
曲子镇是庆阳通往宁夏的要隘，是西征军和宁夏军阀二马(马鸿逵、马鸿宾)必争之地。6月初，前卫部队红二师攻打曲子镇，很快冲进城堡，但遇到敌一○五师骑兵旅旅长冶成章的警卫部队的阻拦，久攻不下。这时，左权、聂荣臻亲自到阵地察看后，指导部队一方面坚决守在突破口，同时把其他部队撤下来，在城墙隐蔽处进行整顿，改进进攻战术。最后，这座土城终于被我二师二团一个连攻破。取得了西征之首胜，打开了继续西进的大门。
6月3日，红军在阜城附近击溃了庆阳马鸿宾来驰援曲子镇的6个营敌军，俘敌千余。经过这两仗，红军军威大振，挺进西北，如入无人之境。红一军团先后占领了木钵、环县、洪德等城镇，取得了一系列的胜利。
西征的同时，红军对国民党东北军也做了大量的统战工作。红一军团曾和东北军骑六师谈判，签订了停战协定。从此，两军偃旗息鼓。清水河畔出现了一条奇特的战线，名义上是敌对的双方，实际上是共同抗日的友军。不久，张学良提出愿意支援我方一批军用物资。经过协商，东北军派六十七军军长王以哲为代表，红军派左权为代表，共同商量完成了这一重要任务。
1936年8月底，为迎接红二、四方面军北上，左权、聂荣臻率红一军团由预旺堡附近出发，分左、右两个纵队向南推进，越过六盘山，至界石铺，9月中旬至10月初，掌握了静宁到会宁这段西(安)兰(州)公路，为红军三大主力会师创造了有利条件。同时左权还组织指战员为兄弟部队准备了大量的粮食、布匹、羊皮、现金，给红二、四方面军送去了党中央和中央红军的关怀。