张飞在严颜的帮助下，很快平定巴西，然后与进至德阳的诸葛亮会师。刘璋派张裔领兵前来截击，被打败，逃回成都。诸葛亮、张飞乘胜向成都进军。与此同时南方的赵云拿下江阳之后，又占领资中（今四川资阳），也乘胜逼近成都。
刘备得知诸葛亮等已逼近成都的消息，率军猛攻雒城，终于在五月间将雒城拿下。
在攻打雒城时，庞统为流矢射中身死，时年三十六岁。接着刘备进围成都。
诸葛亮等的军队也到达成都会师。这时在汉中的马超，听说刘备围攻成都，也前来增援。刘璋见大势已去，便开城向刘备投降。刘备于是取得了益州。
刘备进入成都后，有人主张将成都城内外一些土地房屋分赐给诸将领，赵云反对说：
“霍去病因为匈奴未灭，不考虑安家立业。现在天下尚未平定，切不可追求安乐；应该等到天下大定时，再返回家乡，归耕本土。现在益州人民遭受战争的祸害，应该把土地房屋归还给他们，使他们安居复业，然后可以征调赋税徭役。
这样既能得民心，也有利于满足我们财政军事的需要。”
赵云虽为武将，但这一主张却说明他有政治远见。刘备接受了他的建议。
刘备占据益州后，自称益州牧，以左将军、大司马的名义开府治事；以诸葛亮为军师将军，署理府事，执掌军机，总揽全局，兼益州郡太守；以法正为扬武将军、蜀郡太守；以关羽督荆州事，仍为荡寇将军；以张飞为巴郡太守，仍为征虏将军。这些人控制着中枢机构和军政大权。
刘备取得益州后，基本上实现了诸葛亮在《隆中对》中所制定的一个目标。
但要守住这一同孙权、曹操临界的地区，又谈何容易呀！
名家回眸
柏杨曰：刘备、诸葛亮通过占四郡“借”南郡，在实际上占据了荆州的大部，并阻止了孙权的西进，为取益州奠定了基础。而他后来取益州确实有不义的成分。
关羽骄傲失荆州
赤壁大战以后，荆州七郡（南阳、南郡、江夏、武陵、长沙、桂阳、零陵）实际上被刘备、孙权、曹操三家分别占领。曹操战败，虽然被迫撤退，但还占据着南阳郡和南郡的北部，立为襄阳郡。孙权占据的是江夏郡和南郡的南部，刘备则占领了荆州的大部分地区。
建安十五年（210年），刘备感到自己的土地太少，就亲自到京口（今江苏镇江）见孙权，要求孙权把荆州全部交给自己管理。周瑜向孙权上书，不让他把荆州让给刘备。吕范也劝孙权将刘备扣留。鲁肃却主张把荆州借给刘备，他说：
“曹操威力强大，目前我们刚占领荆州，民心还没有归附咱们，把荆州借给刘备，让他安抚民心，又给曹操多树一个敌人，这是上策。”
不久，周瑜去京口见孙权，主张出兵巴蜀。孙权同意周瑜的建议。周瑜返回江陵做出兵的准备，但途中得了重病，医治无效。周瑜在临终前给孙权写信说：
“周瑜短命，不足可惜，只是志向未能实现，深为遗憾。现在曹操正在北方，时常侵犯边境，刘备寄寓荆州，有养虎之患。天下形势动荡不定，正是大臣和将士们奋发之日。鲁肃为人忠烈，临事不苟，可以接替我的职务。”建安十五年十二月，周瑜病逝，终年三十六岁。孙权得到消息后，非常悲痛，说：“周瑜有王佐之才，现在忽然短命而死，我依靠谁呢？”孙权以鲁肃为奋武校尉，接替周瑜领兵，以程普为南郡太守。
鲁肃依旧劝孙权把荆州借给刘备，孙权同意了。
建安十九年，刘备夺取了益州，势力明显增大。孙权感到刘备占据益州固然可以北出河南，进击曹操，但也可以顺江东下，直取东吴。于是，他想收回荆州。在刘备占据益州的第二年，孙权派中司马诸葛瑾向刘备索还荆州。刘备不同意，他说：“我准备夺取凉州，凉州平定了，我再把荆州全部还给你们。”孙权大怒说：“刘备这是有借无还，不过是找借口拖延时间罢了。”于是他派吕蒙率军夺取荆州三郡。
吕蒙先给长沙、桂阳、零陵三郡写信，长沙、桂阳很快归服，只有零陵太守郝普拒不投降。刘备得到消息后，亲自率兵东下，驻扎在公安，派关羽为前锋争夺三郡。孙权则到达陆口亲自坐镇指挥，派鲁肃率军驻扎益阳，对抗关羽。
鲁肃准备与关羽当面对话，众将领恐怕出意外，劝鲁肃不要去。鲁肃说：
“今天的事，最好的办法是开导关羽。刘备负心，关羽不敢谋害我的性命！”于是，他约关羽会面。双方部队在百步之外排列。鲁肃责备关羽不归还三郡。关羽说：“在乌林战役中，刘备亲自参战，全力破敌，难道徒劳无功，连一块土地也得不到？你还想收回吗？”鲁肃说：“不对！起初我在长坂与刘备会面时，他被曹操打败，计穷虑竭，精神不振，那时他未想到会有今天。我们主上可怜刘备无处安身，才援助他，帮他解决了困难，而刘备却只顾私利，忘记了过去。现在他已得到了益州，又要吞并荆州，这样的事情凡夫俗子都不忍心做，何况赫赫有名的刘备？”鲁肃的话使关羽无言以对。
正在这时，军中传来曹操出兵汉中的消息，刘备担心丢掉益州，便派使者向孙权请和。双方商定，以湘水为界，分割荆州。湘水以东的长沙、江夏、桂阳归属孙权，湘水以西的南郡、零陵、武陵归属刘备。
分割荆州仅是刘备、孙权暂时妥协，他们都不满足这种结果，都想寻找时机扩大地盘。当时，襄阳、樊城等地在曹操手中。建安二十四年七月，刘备命令关羽向襄、樊发动了进攻。襄、樊是曹操阻止刘备、孙权北上的战略要地，曹操特地派他的族弟、镇南将军曹仁在这里驻守。为加强防卫，曹操又增派平寇将军徐晃增援曹仁，驻扎在宛城。听到关羽出兵的消息，曹操又派左将军于禁和庞德率兵前往助守，于禁在樊城北面驻扎。
关羽发兵时，樊城地区连降十余天的大雨，汉水暴涨，溢出堤外，樊城被洪水包围，于禁的军营被水淹没，他率军撤至高处避水，关羽乘大船猛攻，于禁无处可逃，只得率众投降，只有庞德带领一部分军队继续顽抗。水势越来越大，部下不少人都投降了，庞德抵抗不住，想乘水船逃走，结果船被水冲翻，庞德被俘。关羽想让庞德投降，遭到拒绝。他斥责关羽说：“魏王统帅百万大军，你家刘备不过是个庸才，怎能与魏王对抗！我宁可做国家的鬼，也不做你们这些贱人的将领！”关羽大怒，杀了庞德。
接着，关羽向樊城发起进攻，城墙在洪水冲击下不断坍塌，守城士兵惊恐不安。有的将领对曹仁说：“靠我们的力量很难改变局面，应该趁关羽还没有完全把樊城包围，夜里乘船撤退。”汝南太守满宠坚决反对，他说：“山洪来得快，去得也快。关羽之所以不敢急于北进，是顾虑我们攻击他的后路，如果我们弃城逃走，黄河以南的大片土地就不再为国家所有了，应该在这里坚守。”曹仁也感到责任重大，不能撤退，于是斩白马与将士盟誓，决心齐心合力，保卫樊城。这时，城中将士仅有数千人，洪水离城墙仅有几尺高，关羽断绝了樊城与外界的一切联系，形势十分危急。
为了孤立樊城，关羽又派出一支军队包围了襄阳。荆州刺史胡修、南乡太守傅芳等都投降了关羽。
这时，徐晃的援军赶到，他让士兵射箭书通知曹仁，鼓励他们继续坚守。
曹操也亲自带兵从洛阳南下，驻扎在摩陂（今河南郏县），声援徐晃，并先后派十二营士兵前去支援。曹仁见援兵已到，守城的信心更加坚定了。
刘、曹关系紧张，使孙权感到有机可乘，他给曹操写信，表示愿意讨伐关羽，为曹操效力，实际想乘机扩大自己的地盘。在信中，孙权还要求曹操为他保守机密，以防关羽有所防范。
曹操看信后，与部下商议，多数人认为应当保密，董昭却主张表面答应保密，暗中将信泄露出去，他说：“我们可以答应孙权为他保密，但暗中把消息泄露出去。关羽知道孙权出兵的消息，必然撤兵，与孙权交战，这样樊城便可解围。同时，我们还可以坐收渔人之利。如果替孙权保密，必定使孙权得志，这不是上策。再说，樊城被围的将士不知道将要获救，担心粮食不够，心中会惶恐不安，如果一旦发生意外，危害就更大了。况且关羽争强好胜，自以为他占据的公安、江陵二城防守坚固，绝不会轻易撤兵，因此，还是把内情泄露出去，对我们有利。”曹操接受了董昭的建议，立即命令徐晃将信誊写后分别用箭射入樊城和关羽军营中，被围在樊城的将士见信后，士气倍增，更坚定了守城的决心。关羽见信后，疑心是曹操搞的离间之计，面对指日便可攻下的樊城，不愿轻易撤兵；而对孙权他也不怎么信任，犹豫不决，想等可靠消息。不久，果然传来孙权出兵袭击后方的消息，关羽只好撤兵南救江陵。
孙权派吕蒙驻守陆口，寻找机会袭击荆州。关羽也并非等闲之辈，他虽然北攻襄阳，但对孙权可能发动袭击，还是有所防备的，在公安、南郡还留下相当数量的军队。吕蒙为了麻痹关羽，给孙权写信，建议说：“关羽讨伐樊城，而在后方留下很多部队，这是怕我袭击他。我近来常患病，您可以治病为名，把我调回建业，关羽得到这个消息，一定撤出后方部队，增援襄、樊前线。这时，我军沿江西进，昼夜兼程，袭其空虚，南郡一定可以拿下，关羽可以擒获。”孙权同意吕蒙的计策，于是吕蒙声称病重，孙权便公开发布命令，将吕蒙召回建业治疗。
吕蒙见到孙权，孙权问道：“谁能接替你呢？”吕蒙说：“陆逊思虑周密长远，才能出众，可以担任重要职务。他的名声不大，关羽不会注意他，有利于我们下一步行动。”于是，孙权任命陆逊为偏将军、右都督，接替吕蒙驻守陆口。
陆逊到陆口后，马上写了一封信，恭维关羽。关羽看罢陆逊的信，觉得陆逊对自己很谦恭，没有多大的本事，便对后方更加放心了，还将军队撤出一些增援前线。陆逊将关羽撤兵的消息及时报告了孙权，孙权立即亲自率军沿江西上，派吕蒙为前部，直奔江陵公安。为了迷惑关羽的巡逻哨兵，吕蒙将战船全部改装成商船，士兵们隐藏在船舱中，招募一些平民摇橹，昼夜兼行，直到兵临城下，荆州守军才发现。
当时，关羽派南郡太守糜芳和将军傅士仁留守后方。糜芳因南郡军营失火，受过关羽的处罚。关羽北征襄樊后，糜芳、傅士仁负责粮草供应，有时供应不上，关羽便大怒，说：“回去后，一定治罪。”糜芳、傅士仁都很害怕。吕蒙得知这一情况，便让骑都尉虞翻给傅士仁写信，讲明利害关系，劝他投降。傅士仁对关羽的高傲和轻视自己很不满意，便投降了吕蒙。接着，吕蒙又让傅士仁劝说据守江陵的糜芳，糜芳也开城投降了。
吕蒙进入江陵后，对关羽及部将的家属加以优待和安抚。他还下令：“不得骚扰百姓和向百姓索要财物。”吕蒙手下的一亲兵，与吕蒙是同乡，从一百姓家里拿了一个斗笠盖在铠甲上，违犯了军令，吕蒙并没有因为是自己的同乡而宽恕他，流着眼泪将这个士兵斩首。此事对军队影响很大，士兵再也不敢随便夺取百姓家的财物了。吕蒙关心百姓的生活，经常派亲信慰问、抚恤老人，给病人送药，给饥寒的人送粮食、衣服。关羽官府中的财物、珍宝全部封仓，等候孙权处理。吕蒙这些笼络人心的做法，受到民众的拥护。
关羽在撤军回救荆州途中，得到公安、江陵失守的消息，感到形势不妙，派人去上庸（今湖北竹山西南）请刘封、孟达发兵援助，刘封、孟达以上庸新定为由，拒绝支援。
关羽南撤之后，曹仁手下的将领都说：“应趁关羽身陷困境，派兵追杀，将他擒获。”赵俨不同意，他说：“孙权趁关羽进攻襄樊的时机，偷袭关羽的后方，他担心我们乘关羽回救江陵时进攻他们，所以向我们表示和好，愿意为我们效力。
孙权不过是想借助事变从中渔利罢了。如今关羽势力孤单，我们应该保存他，让他去与孙权相争。如果对关羽穷追不舍，会命孙权改变态度，对我们很不利。曹公也一定会有这样的考虑。”曹仁同意赵俨的意见，下令停止追击关羽。曹操得知关羽撤兵的消息，也赶快派人送来不许追击的命令，道理和赵俨说的一样。
关羽在南撤途中，多次派人到江陵打听消息。吕蒙每次都热情款待使者，允许他们在江陵自由活动。关羽的部下将士见到使者都上前询问，还有人托他们给亲人捎带书信。使者返回营中，关羽部下将士都知道自己的家人平安无事，因此都无心再战了，不少人还逃回江陵。
关羽军队士气不振，又无援兵，他只好向西退守麦城（今湖北当阳东南），孙权见关羽已是山穷水尽，便派使者进城诱降。同时派朱然、潘璋守住关羽的退路。关羽先伪装投降，把幡旗做成人像立在城墙上，乘机突围逃走。士兵大都散去，仅有十余名骑兵跟随关羽。十二月，关羽和儿子关平在章乡（今湖北当阳北）被孙权的军队活捉，后被杀死。于是孙权占据了荆州。
孙权从刘备手中夺取荆州后，地盘增加了许多。曹操希望看到的孙、刘对立的局面实现了，他立即上表孙权为骠骑将军，领荆州牧，封南昌侯。孙权占荆州、杀关羽，对刘备是相当大的打击，刘备发誓要为关羽报仇，孙、刘的矛盾更加尖锐了。
名家回眸
柏杨曰：关羽是东汉王朝末年的名将，他的英勇被当时以及后世所肯定。不过，他虽然英勇，但事实上不过是一个莽汉，既缺谋略，又缺修养，而且心胸狭窄、不识大体。
刘备死，白帝城托孤
刘备在221年称帝，国号汉，定年号为章武，立刘禅为皇太子，以诸葛亮为丞相，许靖为司徒，张飞为车骑将军领司隶校尉，赵云为翊军将军。
荆州的失守，对刘备是一个沉重打击，不仅使他原来准备分兵两路北取中原的计划破产，而且失掉了一个重要的战略地区。刘备不甘心自己的失败，决意夺回荆州，称帝后不久，便亲率五六万大军，东征孙权。
对于刘备的东征，在蜀汉内部，有些人是持异议的。如赵云就曾对刘备说：
“‘国贼’是曹操，不是孙权。如果我们先灭掉曹魏，孙吴自然就会降服。
现在曹操虽死，但曹丕篡汉，应当利用人们对篡汉不满的情绪，早日出兵占据关中，控制黄河、渭水上游，讨伐凶逆。关中、关东地区主张正义的人，一定会带着粮食赶着马车来迎接王师。因此，不应把曹魏搁在一边，先和孙吴争战。战争一起来，一时解决不了，将造成不良的后果。”
赵云这一先进兵讨伐头号敌人曹操的意见，是可取的。但刘备听不进去，他夺回荆州的决心下定了。
这时的孙权，对曹魏则抱着靠近的态度。曹丕称帝后，孙权立即派人祝贺，并将投降关羽后落在自己手中的魏将于禁送回许都。曹丕封孙权为吴王。
孙权称臣于魏，是为了争取时间，稳定新占荆州的统治，免得曹魏进攻自己；当蜀汉进攻自己时，希望曹魏能保持中立，防止两面受敌。因此，当曹魏使臣携带吴王的印绶来到东吴时，孙权表示非常欢迎。他对部下说：“以前刘邦也接受过项羽的分封，当汉王，这是权宜之计。现在曹丕封我为吴王，又有什么不好呢？”于是接受吴王的封号，定年号为黄武。