对于蜀汉的进攻，孙权是做了一些准备的。他把都城从建业迁到长江中游的武昌（今湖北鄂城），以便于扼守荆州；又任陆逊为镇西将军，统领李异、刘阿等进驻巫县（今重庆巫山）、秭归（今湖北秭归），加强西线防务。他还派使臣到蜀汉，要求重归旧好，刘备不同意。刘备率军东下后，孙权任命陆逊为大都督，率领朱然、潘璋、韩当、孙桓等大将及战士五万人，西上拒敌。
刘备率军出发时，派人送信，调驻守在阆中（今四川阆中）的车骑将军张飞，领兵万人到江州（今重庆）会合。张飞虽然作战勇猛，有“万人敌”之称，但性急如火，而且对部下态度粗暴，动不动就鞭打士卒，引起部下的不满。刘备曾劝诫张飞说：“你刑杀过分，又经常鞭打健儿，还让他们不离左右，这是取祸之道。”刘备要张飞改变对部下的态度和提防左右生变，张飞不听。这次张飞领兵出发时，帐下将领张达、范强伺机将他杀害，带着他的首级，投奔孙权去了。
张飞被杀的消息传来，刘备更加震怒，继续领兵东进。当刘备到达白帝城时，孙权又派遣使者前来求和，诸葛亮的哥哥诸葛瑾，当时任孙吴南郡太守，也写信给刘备，劝他解仇继好，停止用兵。刘备不听。
蜀汉军队的先头部队在将军吴班、冯习率领下，首先打败吴军李异、刘阿部于巫县，然后进兵秭归。当刘备从秭归领兵出发时，治中从事黄权谏阻说：“吴人悍战，而且我们水军顺流东下，进易退难，我请求当先锋同敌人较量，试探其虚实，陛下应该为后镇。”刘备不听，以黄权为镇北将军，督长江北岸诸军，防备魏军进击蜀军侧翼，自己亲率大军在南岸沿山势东进。刘备还派马良到沅水流域“蛮族”地区，争取他们出兵配合。武陵郡的少数民族首领沙摩柯率众北上，协助刘备作战。
章武二年（222年）二月，蜀军进至猇亭（今湖北宜都北，长江北岸），设立了大本营。前部则到达夷道（今湖北宜都），将孙权侄儿孙桓率领的一部分吴军包围了。
当时，吴军的一些将领要求主动迎击，但陆逊考虑到蜀军来势很猛，数量又不少，强攻硬打是要吃亏的。他对诸将说：
“刘备举兵东下，锐气正盛，而且凭借高处，据守险要，很难一下子攻破，即使攻破，也难以获得全胜。如果出击不利，影响大局，问题就严重了。现在我们可以奖励战士，多多出谋划策，等待形势的变化。蜀军是沿山地行军的，兵力难以施展，自然要拖得很疲乏，我们可慢慢抓住他的弱点对付他。”
于是，陆逊采取了先让一步，后发制人的作战方针。他命令吴军退出山地，将几百里的崇山峻岭让给蜀军，把部队集中在猇亭地区。
对于陆逊这样的对手，刘备没有放在心上，他在夷陵（今湖北宜昌东南）东西一线安下了许多营寨，分散了兵力。当刘备派兵挑战时，陆逊坚守营寨，就是不出战。双方在犹亭对峙达六七个月之久。蜀军被阻在猇亭夷道一线，一直找不到同吴军决战的机会，运输困难，天气渐热，斗志逐渐涣散，士气越来越低落。
这时，刘备放弃了“水陆俱进”的有利条件，将水军移到陆上，命令军队在山林中安营扎寨。于是，陆逊决定反攻蜀军。
对于陆逊决定这时反攻，手下的一些将领困惑不解，说：“进攻刘备应当在他初入境的时候；现在已经让他深入五六百里，拒守已经有七八个月，一些要害的地方，他已经加固守备。这时进攻一定是不利的。”陆逊回答说：
“刘备是一个狡猾的敌人，经历多，见识广，他的军队开始集结时，各方面考虑得很细致，士气也旺盛，我们不应该同他们硬拼。现在他们在这里驻扎了很久，没有得到进攻我们的机会，兵士已经疲劳，斗志已经消沉，策划不出什么好计谋。所以，现在正是我们发动进攻，打败蜀军的好时机。”
诸将认为他说的很有道理，决心在反攻中取胜。为了做到有把握，陆逊先作试探性的进攻。他先攻蜀军一个营寨，结果失败了。但是他从这次交锋中摸到了蜀军的弱点，想出了打败蜀军的办法。他命令战士每人都带一把茅草，到蜀营外放火，同时猛攻蜀军，结果很成功。接着，他率领诸军全线出击，用同样的办法，连破四十余营，杀死蜀将冯习、张南和“蛮族”首领沙摩柯。蜀将杜路、刘宁等被逼得无处可逃，只好投降。在夷道包围孙桓的蜀军也溃逃了。
刘备率领残兵败将，登上夷陵西北的马鞍山依险据守。陆逊不给他喘息时间，集中各路兵将，四面围攻，结果蜀军溃败，被杀死一万多人。刘备带领少数人马，乘黑夜冲出重围，逃归白帝城。
这一仗，刘备损失掉大部分人马，舟船、器械，水步军资一时也丧失殆尽，元气大伤。刘备又是羞愧又是怨恨地说：“我竟至为陆逊所折辱，岂不是天意！”
不久，在江北的黄权由于道路被截断，回不去蜀汉，被逼之下，率众投降了曹魏。蜀汉有关部门官员请求扣押黄权的妻子。刘备说：“不是黄权辜负了我，是我辜负了黄权，没有接受他的劝告。”对待黄权家属，仍如同往常一样。
战争结束后，孙桓见到陆逊，称赞说：“以前我被包围时，埋怨你不派兵相救，如今大获全胜，才知道你的指挥调度实在有方啊！”孙权当然更高兴，加封陆逊为辅国将军，领荆州牧。
刘备逃回白帝城之后，吴军的一些将领如徐盛、潘璋等主张乘胜追击，捉拿刘备。孙权询问陆逊的意见，陆逊考虑到曹魏虽然外示友好，内里实有“奸心”，很可能乘机袭击东吴后方，不宜深入蜀境，便建议孙权下了退军的命令。
刘备逃归白帝城后，改鱼腹为永安，自己驻在这里，命赵云来守护。
刘备惨败的消息传到了成都，诸葛亮大为震动，他叹息说：“如果法孝直（法正字孝直）不死，一定能够劝阻主上东征。即或东征，也不致遭到这样的惨败。”这说明诸葛亮原来在伐吴的问题上并没有持坚决反对态度。因为荆州的丢失影响他的整个战略部署，他是不甘心的，他不能以放弃荆州为代价，来维持吴蜀的联盟关系。他以为，刘备的东征是可以取得胜利的，没想到竟造成这样的局面，于是想起法正，来了一个事后叹息。
夷陵之战结束后不久，曹丕果然发兵进攻东吴。
原来曹丕想利用孙权有赖于曹魏的时候，加强对东吴的控制。他要求孙权送儿子孙登到洛阳作人质，以表示忠心，还索取大量珍宝等贡物。孙权对曹丕物质上的要求尽量满足，索要的贡物，也一一凑足。但对送子人质，孙权则以“孙登年幼，不宜人洛”为辞，婉言拒绝。
章武二年（222年）九月，曹丕以孙权不送质子、不听命令为由，亲率大军南征。面对曹魏大军的进攻，孙权一方面调兵遣将，分路迎击；一方面派使臣到蜀汉求和。兵败之余、无能为力的刘备，既担心孙权的继续进击，又担心曹魏灭掉东吴，对自己不利，便同意了孙权的和议，派使者往东吴复命。
虽然吴蜀双方讲和了，但猇亭之战的惨败对刘备的打击实在太大了。不仅荆州没有夺回来，而且使蜀汉的元气大伤。忧心忡忡，加上年老和过度劳累，终于使他一病躺倒了。
章武二年（223年）二月，刘备自知不久于人世，便派人去成都将丞相诸葛亮请到白帝城来，安排后事。他对诸葛亮说：“你的才干，比曹丕高十倍，必定能够安定国家，成就大业。假如嗣子刘禅可以辅佐，你就辅佐他；如果嗣子不行，你可以取而代之。”诸葛亮说：“我一定竭尽全力，效忠贞之节，死而后已。”刘备又告诫刘禅和另外几个儿子说：“我死之后，你们要把丞相看作父亲一样，和他共同治理蜀汉。”四月，刘备死于白帝城永安宫，终年63岁。
刘备还给刘禅留下了一个遗诏，其中有这样的话：
“人活50岁就不算是短命，我已60多岁，死了没什么可遗恨的，只是非常挂念你们兄弟。你们一定要奋勉，不可懒怠。凡事不能以为是小恶就去做，也不要以为是小善而不去做。你们要努力学习，可阅读《汉书》、《礼记》；闲暇时要看诸子及《六韬》、《商君书》，可以增长人的智慧，锻炼人的意志。听说丞相已把《申子》、《韩非子》、《管子》、《六韬》等书抄写了一遍，你们可以向他请教。”
名家回眸
柏杨曰：刘备这样的托孤，在历史上是少有的，这充分说明了他对诸葛亮的器重和信任。
诸葛亮七擒孟获定南中
蜀汉的南部地区，包括今四川南部和云南、贵州，通称南中地区，当时这里居住着一些称之为“西南夷”的少数民族。诸葛亮在《隆中对》中曾设想“南抚夷越”，把这里建成刘备集团的后方根据地。刘备占领益州后，诸葛亮选派善于处理民族关系的安远将军邓芳治理南中地区，取得了较好的成绩。刘备东征失败后，南中四郡建宁、永昌、牂牁、越嶲中，除永昌外，都相继发生了叛乱。刘备死后，蜀汉处境艰难，诸葛亮让助手李严给叛乱首领、益州郡的汉族豪强地主雍闿写了一封信，劝他权衡利害，停止叛乱，以图“抚而不讨”，但遭到雍闿拒绝。雍闿回信说：天无二日，土无二王，现在天下分裂，三国鼎立，使我们不知所归。诸葛亮考虑到刘备刚死，内部不稳，对南中的叛乱分子暂时采取了克制态度。
吴蜀联盟的恢复，内部政局的稳定，使平息叛乱的时机成熟起来。建兴三年（225年）三月，诸葛亮亲率大军南征平叛。诸葛亮进军南中，兵分三路。诸葛亮率西路攻打越嶲的高定元，马忠率东路军攻打牂牁的朱褒，李恢率中路军直指益州郡的雍闿。诸葛亮和马忠率领的东西两翼很快打败叛军，先后收复越嶲、牂牁。然后诸葛亮指挥三路大军会合，集中围攻叛乱中心益州郡。
诸葛亮的军队到达益州郡时，叛军内部发生分裂，雍闿被杀，当地少数民族首领孟获代替雍闿为头领，继续与蜀军对抗。孟获勇猛顽强，在当地少数民族中威信很高。当蜀军即将与孟获交战时，诸葛亮突然下令，对孟获只能生擒，不许伤害。原来，诸葛亮率军出发时，前来送行的参军马谡曾对他说：“南中恃其险远，不服久矣，虽今日破之，明日复反耳。……夫用兵之道，攻心为上，攻城为下，心战为上，兵战为下，愿公服其心而已。”进入益州后，诸葛亮获悉，孟获虽然作战勇敢，却缺少谋略，估计打败他不成问题。这时，诸葛亮想起马谡的临别赠言，觉得这是一个施行“攻心”战术的良好时机，于是决心从孟获入手，改变南中地区过去经常叛乱的局面，治理好南中。果然，经过一场激战，孟获兵败被捉，事后诸葛亮让军队摆开阵势，让孟获观看，以便观察孟获的态度。诸葛亮一面陪着观看，一面故意问孟获：你看，这样威严的军队你能打得赢吗？孟获很不服气地说：先前我不知虚实，所以被你用计打败。如果再有机会的话，我一定能够打败你们。诸葛亮听了他的话，笑了笑，爽快地放他回去，让他整军再战。
孟获回去后集合好部众，又来交战，结果又战败被捉。诸葛亮见他还不服气，又放走了他。如此一捉一放，前后七次。孟获逐渐认识到诸葛亮智谋高强，却并不存心与“夷人”为敌。他手下的“夷人”也逐渐弄明真相，不愿再打下去了。当最后诸葛亮又要放他走时，孟获心悦诚服地对他说：“公，天威也，南人不复反矣！”七擒七纵孟获的故事后来被广泛传播。此后，诸葛亮相继平定南中其他地方，一直打到南边的滇池。每平定一处，诸葛亮都保留原有少数民族的部落组织，留用原有的酋长，对一些有影响的少数民族上层人物还授予高官。诸葛亮的军队纪律严明，禁止烧杀抢掠，注意搞好同当地少数民族的关系。这样，诸葛亮妥善地解决了蜀汉政权和南中地区的关系。
南中平定后，蜀汉后顾之忧解除。诸葛亮于是集中力量，练兵习武，准备大举北伐。北伐曹魏，统一中国，是诸葛亮《隆中对》中的既定目标。荆州丧失后，两路出兵北伐的条件已不具备，但诸葛亮并没放弃北伐的计划。这时北伐，虽然不可能统一曹魏，却能够起到以攻为守的作用。
名家回眸
吕思勉曰：诸葛亮七擒孟获实行的是“攻心”术，孟获在当地少数民族中威信很高，这样有利于以后更好地治理南中。
诸葛亮北伐
北伐中原，复兴汉室，是诸葛亮在《隆中对》中提出来的。刘备死后，诸葛亮是以“北定中原，攘除奸凶，复兴汉室，还于旧都”作为他报答刘备、忠于刘禅的“职分”。长久以来，人们一直认为诸葛亮北伐是为了先主的重托，明知不可为而为，是他为国为民的忠心表现。至于诸葛亮北伐的动机，很多人更局限于“汉贼不两立”的思路，事实难道真是如此吗？
在《隆中对》中，诸葛亮曾经这样说：“益州险塞，沃野千里，天府之土，高祖因之以成帝业。将军若跨有荆、益，内修政理；天下有变，则命一上将将荆州之军以向宛、洛，将军身率益州之众出于秦川。诚如是，则霸业可成矣。”从诸葛亮的话中我们可以看出，他在一开始的战略中是非常谨慎的，即北伐要具备两路夹攻的条件和牢固的吴蜀联盟。但夷陵之战后，蜀吴关系受到严重破坏，虽经修补，却已难达到战前水平。刘备、关羽等人先后亡故，荆州已为孙权所有。
北伐的各项条件已经全部丧失，诸葛亮却义无反顾地一再北伐，其原因何在呢？
其实，这在后《出师表》中已经说得十分清楚，只不过一直为人所忽略罢了。
“以先帝之明，量臣之才，故知臣伐贼，才弱敌强也。然不伐贼，王业亦亡；惟坐待亡，孰与伐之？……自臣到汉中，中间期年耳，然丧赵云、阳群、马玉、阎芝、丁立、白寿、刘合、邓铜等及曲长、屯将七十余人，突将、无前、賨叟、青羌、散骑、武骑千余人，此皆数十年之内所纠合四方之精锐，非一州所有；若复数年，则损三分之二也，当何以图敌？”诸葛亮已经认识到了四川地险而民怯，如果不在自己的有生之年扩大疆域，拖到第二代、第三代的话，不要说进取中原，就连守住四川都成问题，所以他才改变了原先的战略，变得异常积极主动，希望先占领关中，然后，再打下甘、凉二州，补充当地骁勇善战的兵员，从而改变被动的局面。如果有可能，还望在将来统一天下。
据《三国志·蜀书·后主传》及《诸葛亮传》记载，历史上诸葛亮共与魏国进行了六次战争。这六次战争及其行军路线大体如下：