官渡之战结束之后，袁绍不甘失败，屯兵仓亭，意欲以仓亭为据点抵御曹操的进一步攻势。面对袁绍采取的大规模守势，曹操有所顾忌，打算转而南下进攻其政治盟友、荆州割据势力刘表。荀彧坚决反对曹操这一错误的战略构想。荀彧认为：目前的袁绍集团已经在官渡之战中大伤元气，其内部已经出现了分裂，在这种情况之下就应当抓住时机一举将其彻底歼灭。假使在这个时刻突然掉转枪口去对付刘表，不仅给了袁绍喘息的机会，而且袁绍很有可能会利用曹军主力进攻刘表之际乘虚而入，如此一来官渡之战所获得的胜利果实就将化为乌有。在荀彧的力劝之下，曹操终于放弃了南下的想法，继续对袁绍集团保持强大的政治和军事压力，并在同年四月发兵北上，向袁绍驻守的仓亭发动猛攻，一举歼灭守军。袁绍遭此重创之后，一病不起，旋即在第二年病逝，袁绍集团的实力进一步削弱。
对于荀彧在曹操集团的发展壮大中所作出的突出贡献，曹操深感敬佩。在建安八年（公元203年）上表献帝，建议封荀彧为万岁亭侯。曹操在先后两份表章中写道：
侍中守中书令荀彧自从加入朝廷之后就长期跟随我一起南征北战，每一次战争的胜利，都是他和我一起运筹帷幄的结果。当他担任尚书台职务之后，尽管我们不能一同出征，但他经常保持与我的书信往来，共同制定大政方针。《诗经》里经常赞美心腹之人，古代的书籍中也非常推崇以谋略战胜对手，如今国家初步实现安定，这一切都是荀彧的功劳……皇帝驾临许昌之后，荀彧就在皇帝的身边身居要职，在许多政务处理上得心应手，功勋卓着。像这样的有功之臣应该享受更高的封爵与荣誉，也只有这样才能彰显荀彧为朝廷所作出的贡献。
曹操的这两份奏章不仅充分肯定了荀彧加入曹魏阵营之后的数十年间运筹帷幄、决胜千里的军事谋略才能，同时对于荀彧在皇帝身边处理政务的能力高度赞赏。
建安九年（公元204年），曹操攻占袁绍集团的老巢邺城并兼任冀州牧一职。这时候有大臣向曹操建议恢复古代九州制度，扩大冀州的领地范围，意欲进一步增强曹操集团的实力，控制朝政，荀彧则表示出自己的担忧。荀彧认为：如果按照古代的制度，那么河东、冯翊、扶风、西河、幽州、并州等地都将被包括在冀州境内。如此一来以马腾、韩遂为首的关西割据势力必将产生极大的疑虑并出现不稳定的因素。如果此时袁谭、袁尚等人再加以挑拨、利用，恐怕中原地区将重现混乱。当前的核心任务是乘胜追击，彻底消灭袁绍集团的残余势力，然后再挥兵南下讨伐荆州的割据势力——刘表，等到这些核心任务完成、天下安定之后，再来谈论恢复古代制度也为时未晚。在荀彧的力劝下，恢复九州制度这个让曹操怦然心动的提议最终被否决。
随着统一中国北方战争的结束，曹操很快将注意力转移到盘踞在荆州的割据势力刘表身上。就在统一北方战争结束之后一年光景，曹操已经做好了进攻荆州的所有战前准备。曹操专门为如何选择进攻路线问计于荀彧。荀彧认为，目前北方地区平定，刘表已经感受到了强大的压力，如果一开始就发动全面进攻，势必遭到刘表的殊死抵抗。倒不如沿袭近年来与刘表之间发生局部冲突的做法，公开进兵宛县和叶县等地，造成一种只限于边境地区局部战争的假象来麻痹刘表，同时以主力由小道轻装急行秘密进入荆州境内，以达到出其不意、攻其不备的战略效果。
同年七月，曹操采纳荀彧的建议，宣称发兵荆州的南阳地区，随即迅速以主力进入荆州，刘表势力土崩瓦解。刘表病逝，其子刘琮率荆州官民投降，短短数月时间，荆州全境基本落入曹操之手。荀彧的谋划再一次获得了巨大的胜利。
从兖州之争到荆州之战，只要是荀彧提出的谋略，都得到了曹操的重视和采纳，荀彧在曹操集团中不但拥有“谋主”的美誉，成为曹操集团中最为重要的谋士，同时，曹操也给予荀彧极大的礼遇和尊重，不但不断地加官晋爵，后来还将自己的女儿嫁给了荀彧的儿子。这一切都似乎表明，荀彧在曹操的身边如鱼得水，得到了曹操极大的信任，其政治前景一片光明。而后来的事实却出乎所有人的想象，荀彧不但没有安享晚年，反而不明不白地死去，他的离世也成为千百年来的一段疑案。
官渡之战以后，曹操集团在政治舞台上的地位日益巩固，东汉朝廷沦为傀儡。建安十三年（公元208年）六月，曹操自任丞相，废黜了东汉以来一直沿用的三公辅政的官僚体制，独揽朝政大权。建安十七年（公元212年），时任司空军祭酒的谋臣董昭上书汉献帝，建议恢复古代的五等爵制，同时建言曹操进爵为魏公，加九锡，享有西汉时期丞相萧何当年在汉高祖刘邦时期上朝不趋、剑履上殿的殊荣。为了争取荀彧的支持，董昭专门致信荀彧，罗列了很多应该封赏曹操的理由，希望利用荀彧在朝廷的巨大影响力为曹操晋爵造势。
谁知荀彧对董昭的这个建议进行了无情的驳斥。荀彧认为：曹操当年举义兵为的就是匡扶朝廷、平定战乱，同时怀着忠诚坚贞的诚心并谨守谦让的品格。如曹操这样的君子就应当用德义来爱人，不宜晋爵以免天下人产生疑虑。
荀彧的这番言论很快便传到了曹操的耳中，曹操对此非常不满，此时曹操心中早已有了废汉自立的野心，董昭的上表只不过是秉承自己的旨意走走过场而已，没想到却遭到自己多年以来的首席谋臣荀彧的强烈反对，荀彧不仅在奄奄一息的汉末皇朝中德高望重，在曹魏集团中也是功勋卓着，一言一行都会产生巨大的影响力。荀彧的反对对于一心想尽早实现自己政治野心的曹操而言不啻是当头一棒，曹操不得不压下了董昭等人的奏章，随之而来的则是对荀彧的怀疑和压制。
同年十月，曹操东征孙权，荀彧如往常一样留守朝中。曹操表奏朝廷派荀彧到谯县劳军，借机将其留在军中。后来曹军进军至濡须口一线，荀彧因病被留在了寿春，最终在寿春病故，终年五十岁。
关于荀彧的死因，史料记载中差异明显。西晋史学家陈寿《三国志·魏书·荀彧攸贾诩传》中简单地记载，“（荀彧）以忧薨”，也就是忧郁而亡；南北朝史学家范晔《后汉书》中记载：“（曹）操馈之食，（荀彧）发视，乃空器也，于是饮药而卒。”其大意为：有一次曹操派人用食盒给荀彧送去食物，荀彧打开一看却发现里面空无一物，意为一场空。
荀彧意识到自己的死期将至，于是喝药而亡。按照这个记载，荀彧是自杀的。不管以上哪个记载更加符合历史的本来面目，但有一点是可以肯定的：荀彧是带着无限的悲愤和痛苦离开了他为之奋斗数十年的人世。
为什么一直受到曹操极度赏识的荀彧最终会以这种难以令人理解的方式辞世呢？他和曹操之间究竟发生了什么矛盾和分歧呢？
简单来说这是荀彧自己的人生理想与曹操的行为发生了不可调和的巨大冲突所造成的。作为深受传统儒家思想教育、熏陶的汉末名门大族子弟，荀彧一直立志通过自己的努力竭力维护东汉皇朝的统治，为东汉皇朝贡献自己的一生，全心全意忠于东汉皇朝。因此在天下大乱之时，荀彧几经选择，认为当时力量弱小的曹操集团是实现自己人生理想最合适的力量，因此才抛弃了当时实力最为雄厚的袁绍转向曹操。在加入曹操集团的数十年间，荀彧殚精竭虑，为曹操集团的发展、壮大都作出了不可磨灭的贡献。但当曹操集团实现了“挟天子以令诸侯”并成功击溃袁绍集团、统一中国北方地区之后，曹操的政治野心不断膨胀，这让一直恪守人生理想的荀彧感到非常忧虑。因此，荀彧一而再、再而三出面进行劝说和阻止。而当荀彧发觉自己的良苦用心已经无法改变曹操思想的时候，荀彧无奈作出了最终的选择：宁做忠臣而死，不为叛臣而活，以自己的死来维护自己作为汉室忠臣的尊严。因此，荀彧的人生注定了是一场巨大的悲剧。而就在荀彧死后的第二年，曹操终于如愿以偿地晋升为魏公，数年后又晋封为魏王，如果不是曹操意外病故，汉末皇朝或许早就不复存在了。
面对汉末混乱的政治局面，荀彧知道单凭一己之力无法实现自己的人生理想，依靠汉末皇室的力量也无法恢复国家的稳定与统一。因此，荀彧一直在寻找一个忠于皇室并拥有雄才伟略的权臣。他首先找到了当时实力最为雄厚的名门世家子弟——袁绍，希望袁绍能担起复兴汉室的重任，但袁绍的所作所为很快便让他感到失望。于是，荀彧离开袁绍改投曹操，将曹操作为自己心目中能够实现人生理想的唯一希望。自从加入曹操集团之后，荀彧坚定沉着、智勇双全，并在曹操统一中国北方地区这一长达十余年惊心动魄、险象环生的政治、军事斗争中立下了不可磨灭的功勋。而当曹操逐渐显露出篡政意图之时，荀彧则义无反顾地进行了坚决的抵制，最终以死明志，成为杀身成仁的典范，显示出一代名士的铮铮风骨。荀彧的死，不但是他个人的悲剧，也是那个特定历史时代的缩影。