随同张骞来到汉朝的乌孙使者既见汉人众富厚、归报其国，其国乃益重汉。乌孙王昆莫知道了汉朝的实际情况后，更加重视同汉朝建立友好关系，实现了张骞第二次出使西域联合乌孙的目的。
匈奴知道乌孙和汉朝来往后，非常恼火。在“怒欲击之”的对抗日益加重的形势下，迫使乌孙不得不与汉朝关系更加密切。后来为共同抗击匈奴，互相寻求支持，乌孙才与汉朝通婚。并于公元前105年（元封六年）、乌孙王（腊骄靡）昆莫派使者来到长安。“乌孙以千匹马聘汉女，汉遣宗室女江都翁主往妻乌孙，乌孙王昆莫以为右夫人”。汉武帝把江都公主细君嫁给年逾古稀的昆莫为妻。细君远离故乡，不习惯牧民生活，又与年老的昆莫语言不通，公主悲愁，苦闷中，自作歌曰：“吾家嫁我兮天一方，远讬（同托）异国兮乌孙王；穹庐为室兮旃（同毡）为墙，以肉为食兮酪为浆。居常土思兮心内伤，愿为黄鹄兮归故乡！”天子闻而怜之，间岁派使者持帷帐、锦缎前往乌孙国探望。不久，“昆莫曰：我老乃令其孙岑娶妻翁主”。公主不听（她以汉朝伦理观点予以拒绝），上书言状，天子报曰：“从其国俗，欲与乌孙共灭胡（匈奴）”的回答。细君公主又嫁给了乌孙王军须靡（岑娶）做夫人。细君公主死后，汉朝又把解忧公主嫁给乌孙王军须靡（岑娶）为夫人。以后，军须靡（岑娶）且死，其叔父翁归靡（大禄）做了国王，又娶了解忧公主做夫人。由于乌孙和汉朝通婚，汉朝和乌孙双方在政治、军事上结成了联盟，乌孙国成为汉朝在西域抗击匈奴的得力助手。
公元前72年（汉宣帝本始二年），匈奴大举入侵乌孙。乌孙王翁归靡（大禄）上书汉朝求援。“愿发国半精兵人马五万匹（马），尽力击匈奴，唯天子出兵，哀救公主”。同年宣帝命令：“遣：御史大夫田广明为祁连将军四万余骑出西河；度辽将军范明友三万余骑出张掖；前将军韩增三万余骑出云中；后将军赵充国为蒲类将军三万余骑出酒泉；云中太守田顺为虎牙将军三万余骑出五原。”五路出击匈奴，进军塞外二千余里。匈奴人民听到汉朝发大兵，非常恐惧，争相逃遁。校尉常惠使（汉使）护发兵乌孙，从西域联合翁归靡（大禄），将翁侯以下五万余骑出击匈奴，乘有利形势打到了右谷蠡王朝庭。“获单于父行及嫂、居次、名王、犁汙都尉、千长、将以下三万九千余级，虏马、牛、羊、驴、驘(骡)、骆驼七十余万头”。其冬，“匈奴单于自将万骑击乌孙，颇得老弱、欲还”。会天大雨雪，一日深伏余，人民畜产冻死，还者不能什一。“于是丁令乘弱攻其北，乌桓入其东，乌孙击其西，凡三国所杀数万级，马数万匹，牛羊甚众。”此后，匈奴大虚弱，诸国羁属者皆瓦解，西域边境少事矣。这次战争的全面胜利标志着匈奴帝国自冒顿单于执政以来用武力建立的奴隶主制度的国家分崩瓦解。班固在《汉书》赞曰：“孝武之世，图制匈奴，患其兼从西国，结党南羌，表乃河（曲），列（西）四郡、开玉门，通西域，以断匈奴右臂，隔绝南羌，月氏。单于失援，由是远遁，而幕（漠）南无王庭。”这就清楚地说明汉武帝通西域的目的，是和西域各国结成统一战线，隔绝匈奴与西域各国、南羌的联系，以断其右臂。
公元前60年（汉宣帝神爵二年），匈奴虚闾权渠单于死，予稽猴狦继单于：不得立。颛渠阏氏与右贤王屠耆堂私通、立右贤王屠耆堂握衍朐鞮为单于。初立（右贤王屠耆堂握衍朐鞮单于）凶恶，尽杀前单于用事贵人。“使统辖西域诸国的日逐王先贤掸，素与握衍朐鞮单于有隙，即率其众数万骑归汉，汉封日逐王为归德侯”。这时，匈奴对西域的控制趋于瓦解。同年（神爵二年），汉朝在地处西域中心的鸟垒城（今新疆轮台东）设置了西域都护府，并任命郑吉为西域都护府都护，统辖康居、乌孙等三十六国。这是汉朝在巴尔喀什湖以东和以南的广大地区正式设置行政机构的开始。从此，“汉之号令班（师古曰：班，布也）西域矣，始于张骞而成于郑吉”。
公元前58年（神爵四年），匈奴左地大人共立虚闾权渠单于子稽猴狦为呼韩邪单于，与握衍朐鞮单于对抗。握衍朐鞮单于兵败自杀后的匈奴更为纷乱，有五单于争立“呼韩邪单于、屠耆单于、乌籍单于、呼揭单于、车犁单于”，强大的匈奴国家崩溃了。呼韩邪单于与郅支单于俱遣子入侍，汉两受之，后呼韩邪单于来汉称臣朝见，郅支单于以为呼韩邪单于破弱降汉，不能自还，即西收右地。会汉发兵送呼韩邪单于……怨汉朝拥护呼韩邪而不助己，困辱汉使者江乃始等。“初元四年，公元前四十七年遣使奉献，因求侍子，愿为内附，汉议遣卫司马谷吉送之”。“上许之，既至，郅支单于怒，竟杀吉等。（自知负汉）又闻呼韩邪益疆，遂西奔康居。”公元前三十六年（元帝建昭三年），“都护甘延寿与副陈汤发兵即康居诛杀郅支”“得汉使节二及谷吉等所齎帛书”。从此，汉朝在西域广大地区实现了统一。“刘向上疏曰：郅支单于囚杀使者吏士以百数，事暴扬外国，伤感毁重，群臣皆闵焉。陛下赫然欲诛之，意未尝有忘。西域都护延寿，副校尉汤承圣指（同旨），倚神灵、总百蛮之君，揽（同揽，持）城郭之兵，出百死，入绝域，遂蹈康居，屠五重城，搴（qiàn 同褰：拔也）歙（shè舍）侯之旗，斩郅支之首，縣（悬）旗万理之外，扬威昆山之西，扫谷吉之耻，立昭明之功，万夷熠伏，莫不惧（恐也）震”。这是汉武帝断匈奴右臂策略的最大胜利，也为西汉政权同西域各国和平友好相处奠定了政治、军事、经济基础。
张骞凿空西域，不仅使汉朝和乌孙结成了同盟，而且使汉族和西域各族人民建立了友好关系。自张骞通西域后，汉朝就在西域地区行使了有效的管辖。郑吉为第一任西域都护。都护是西汉朝廷派往西域最高的行政长官，相当于内地的郡守，又不同于内地郡守。不同的是：西域的一切事情，不经过西汉朝廷的批准，都护有权处理。为了军事上的需要，都护府设在乌垒。（地理位置在西域中心）为了商旅的需要，从乌垒到西域各国，修有宽敞的大道。从乌垒起，东至渠犁、焉耆、危须、车师前国、车师后国与玉门关和敦煌大道相连；西至龟兹、姑墨、温宿、赤谷、疏勒；又从疏勒南下至沙车、于阗、精绝、鄯善与玉门关大道相连。都护总的任务：一是团结西域各国共抗匈奴。组织军屯，解决驻军粮食供应。根据这一任务，采取相应的各种措施，如在天山南北通道设防，还要在西域地区的各国建立防胡（匈奴）组织。屯田区、由轮台、渠犁、逐步往车师发展。屯田区的一切事情均由戊己校尉管理。为了准确掌握西域各国的情况，对西域各国的民族、风俗习惯、政治制度、户数人口、物产交通、山川河流、军备及各国间的距离和关系，都要作详细的调查并建立档案，以便随时查阅。西汉朝廷对西域各国也实行一些优惠待遇。如鄯善国王归国时，赐宫女为夫人，备车马、丞相和将军率百官送至京城门外；二是保护西汉与中亚商人往来的安全。当时，西汉与中亚各国的商人，以西域为桥梁，进行国际间的贸易。途中时有强盗抢劫商人的财物，都护需在沿途建立哨所以保护商旅的安全。为此，从乌垒到西域各国的大道上，车马不停地奔驰，商旅牵着负重的骆驼、骡马往来于天山东西大道、呈现出一片繁荣的景象。这无疑促进了中西方经济的发展和文化的交流；三是负责管理西域各国官员的任命。据史书记载：自汉宣帝至新莽时期，先后任西域都护府的有18人，其姓名见于史书的就有郑吉、韩宣、甘延寿、段会宗、李崇等10人。西域地区“最凡五十国，译长、城长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯王、皆佩戴汉朝印绶凡三百七十六人。”由此可见，张骞通西域在我国统一的多民族封建国家的形成过程中，具有多么重要的历史意义和深远的社会影响。
莫高窟北周壁画商队图，描绘了中外商人的住宿、喂牲口 和行进等日常生活。
莫高窟45窟的唐代外商遇盗图，描绘了外国丝绸商队遭遇强盗的情景。
注：
①《汉书·匈奴传》第3771页。
②《史记·大宛列传》第55页。
③、⑤、⑨《汉书·张骞李广利传》第2692页。
④《史记·大宛列传》第56页。
⑥《史记·大宛列传》第59页。
⑦、⑧《史记·大宛列传》第56页。
⑩《史记·大宛列传》第57页。
《汉书·西域传》第3902页。
《汉书·西域传》第3890页。
《史记·大宛列传》第59页。
《汉书·西域传》第3903页。
《汉书·西域传》第3904页。
《汉书·匈奴传》第3785页。
《汉书·匈奴传》第3786页。
《汉书·匈奴传》第3787页。
《汉书·匈奴传》第3928页。
《汉书·匈奴传》第3790页。
《汉书·付常郑甘陈段传》第3006页。
《汉书·匈奴传》第3795页。
《汉书·付常郑甘陈段传》第3008页。
《汉书·付常郑甘陈段传》第3009页。
《汉书·匈奴传》第3802页。
《汉书·付常郑甘陈段传》第3014页。
《汉书·付常郑甘陈段传》第3017页。
《汉书·西域传》第3928页。