同年12月13日，南京沦陷。敌机轰炸长沙，时局十分紧张。蒋梦麟到汉口向国民政府领导人蒋介石建议，把临时大学迁往昆明，因为那里可以经滇越铁路与海运衔接。蒋介石马上表示同意。1938年2月，搬迁的准备工作已大致完成，蒋梦麟从长沙飞到香港，然后搭法国邮船到越南的海防，从海防搭火车到河内，再由河内乘滇越铁路火车，经过崇山峻岭到达昆明。蒋梦麟到昆明后，立即投入新校址的筹建工作。
1938年4月，临时大学由长沙迁到昆明，改名为国立西南联合大学。联大的校务，仍由三校校长蒋梦麟、梅贻琦、张伯苓组成的常务委员会来主持。西南联大自1938年5月4日正式上课，至1946年5月4日宣布结束，共计8年，再加上长沙临时大学时期，总共历时9年。三校学生在战云密布的年代里患难与共，团结合作，艰苦奋斗，自强不息，写就了中华民族教育史上的辉煌篇章。蒋梦麟曾回忆道：“在动乱时期主持一个大学本来就是头痛的事，在战时主持大学校务自然更难，尤其是要三个个性不同、历史各异的大学共同生活，而且三校各有思想不同的教授们，各人有各人的意见……幸靠同仁们的和衷共济，我们才把这条由混杂水手操纵的危舟渡过惊涛骇浪。”由此可见，蒋梦麟为临大和联大的发展付出了自己的一份辛劳。
费正清在其对华回忆录中说，他于1942年来到昆明后，看到西南联大教授们恶劣的生存环境和贫困的生活状况，曾经为之震惊，并感到毛骨悚然。与此同时，他也亲眼看到蒋梦麟、梅贻琦这两位“以其苦行僧形象著称的”大学校长，正在依靠典当衣物和书籍度日。在这种情况下，当年的教授为什么能够安心于学术事业，并保持了很高的学术水平，也就不难理解了。
1945年抗战结束，蒋梦麟出任行政院秘书长，根据他当教育部长时制订的《大学组织法》，朱家骅和傅斯年提醒他辞去了北大校长兼西南联大常委。胡适对蒋梦麟在北大的作为十分肯定，以为他步人仕途只是“为政府征调，只是暂局”。他在美国写信给朋友说：“将来弟归国，若不得己，亦愿与孟真兄分劳，暂代一时，以待梦麟兄之归…”想不到蒋梦麟这次告别北大就再也没机会回来了，从此蒋梦麟也告别教育事业。蒋梦麟曾这样谈论北大：“有入说北京大学好比是梁山泊，我说那我就是一个无用的宋江，一无所长，不过什么都知道一点。”
抗战时蒋梦麟在昆明的防空洞里用英文写的《西潮》是一本“有点像自传，有点像回忆录，也有点像近代史”的奇书，对中国近代以来的西风东渐迸行了独特的反省，在这本书接近尾声时他说：“政治究竞只是过眼云烟，转瞬间成历史陈迹。恒久存在的根本问题则是文化。”蒋梦麟就是一个大写的文化人，这也是他的真正追求。
中西文化教育观
1949年前，蒋梦麟在教育界、政界是个无人不知的人。自1919年至1945年，他在北京大学工作20多年。北大所以成为一所现代性的大学，与他的名字是分不开的。他是教育家，他对高等教育的贡献永远载入了中国教育史。他先后当过国民党政府的教育部长、行政院秘书长等高官，1949年去台湾。
蒋梦麟曾经为中国教育事业尽心尽力反对顽固守旧和全盘西化，主张引进西方文化，建构亦中亦西的文化体系，热情讴歌五四新文化运动，提倡科学教育与人文教育并重，追求个性自由的现代教育理念，有力地配合了五四新文化运动。他对五四的缺点进行了理性的反省，为后人提供了一份极具价值的思想文化遗产。
蒋梦麟的中西文化观富有卓识，议论精要而独具慧眼，是现代教育理念最早的倡导者和实行者之一，对五四学生运动和新文化运动，给予了热情的赞颂和理性的反思。
1909年，留学美国的蒋梦麟在大西洋彼岸初访孙中山，给后者留下的第一印象是：“少贤（蒋梦麟字少贤）他日当为中国教育泰斗，非知之艰行之为艰，少贤有焉！然对于革命议论，风发泉涌，笔利如刀，又宣传家大手笔也。文学革命时期，不能少此人！”确实，孙中山真是慧眼识人。蒋梦麟在美国求学时期，即喜谈中西文化异同问题，一方面，接受西洋文化，同时对于中国的优良文化传统，又主张保存和发扬，这种中西文化观，得到孙中山的赞赏。然而，在五四时代，却难以赢得激进青年的同情，他的文化观注定要随着时势的推移才能日显价值性。
关于西方文化，蒋梦麟虽不赞同全盘西化，但主张积极地、有系统地引进西方文化。他认为：“文化是个有生命的有机体，……如果能够不断吸收新的养分，经常保持新陈代谢的作用，则古旧的文化，可以更新，即使衰老了，也还可以复兴。”这就是说，中国传统文化的转型和复兴，要依赖于吸收西方文化的新的养分，对中国文化的未来发展而言，值得忧虑的不是西方文化太多，而是西方文化太少。
1919年始，蒋梦麟出任新教育共进社创办的《新教育》月刊主编，他发表了许多宣传新教育、新文化、新思想的论文，其求变、求新的心理与当时国内思想文化界的动向基本上一致，因而在知识上、心理上和思想境界上与新文化运动的中心，国立北京大学的师生们建立了比较密切的关系。与盲目排外的守旧迂腐和丧失信心的全盘西化论者不同，蒋梦麟的知识系统可谓中西俱萃。他在青少年时代曾饱读古书，常常为读经史子集而深夜不眠，这使得他不仅对本国文化有精深的了解，而且更容易融入西方文化的内核，形成中西互释的思维模式。对于中国思想与文化，他尽量用西方人的眼光来观察和评判；同时，对于西方的思想与文化，他又尽量站在中国人和东方民族的立场上，进行观察、研究和批判。
青年时代的蒋梦麟正好跨越了两个时代及两个世界，饱受古今中西价值冲突的煎熬。五四运动后，他代替蔡元培出任北京大学校长，由于北京大学是现代知识分子的聚集地，也是五四新文化运动的中心阵地，北大师生的一言一行，直接影响到全国各地。因此，蒋梦麟不仅担负着领导北大的责任，说他的中西文化观将影响到新文化运动的开展，也绝非夸大之词。
作为北京大学的一校之长，若没有一套持平而通达的文化见解，没有大度包容和思想自由的现代意识，就难以在国粹派与西化派之间站稳当。若非如此，恐怕北大精神早就模糊难辨了。他很少参与中国现代史上的思想文化论战，惟一的例外是1919年与杜亚泉之间发生的新旧之争。
当时，章士钊与《东方杂志》主编杜亚泉鼓吹新旧调和论，批评五四激进主义文化主张，一时产生很大的反响，引起蒋梦麟的不满。他认为，新思想是一个“进化”的态度，抱新思想的人渐渐扩充其思想，抱旧思想的人自然不知不觉受其影响和感化。新陈代谢是进化的道理，自然的趋势，不是机械的调和。杜亚泉则对蒋氏文中“新思想”的定义提出质疑，并进而批评了五四流行的极端反传统思想。他认为蒋氏关于“新思想是一个态度”的说法不能成立。
五四新文化运动中，倡导科学的人常陷入科学主义，主张以科学的验证方法来判断一切事物有无价值，然后对于美善的人生理想或神圣的宗教信仰，甚至对于基于科学精神的哲学，抱根本的怀疑态度。蒋梦麟的可贵之处在于，他虽也热情讴歌科学，主张从西方引进科学精神和科学方法，企望科学的教育和科学的学术产生，但他没有因提倡科学而滑向科学主义的极端，而是主张科学与美术的并重，即科学与人文的交融。
蒋梦麟深知，科学与艺术是完美人生所不可或缺的两个方面，“科学是心智探究自然法则的表现，艺术则是心灵对自然实体所感所触的表现。艺术是人生的一种表现，它使人生更丰富，更美满；科学是心智活动的产物，旨在满足知识上的欲望，结果就创造物质文明。在现代文明里，艺术与科学必须携手合作，才能使人生圆满无缺。”
蒋梦麟曾师从著名哲学家和教育家杜威教授，其追求个性自由的现代教育理念深得杜威新个人主义的精粹。杜威在阐发他的新个人主义时，力图化解个人和社会之辩上的紧张关系，认为个人（个性）和社会是内在统一的，是互动的，它们既互为目的，又互为手段。沿袭杜威的内在理路，蒋梦麟将个人置于社会之首，认为改造社会得首先解放个人、塑造个性，因为个人强健是社会进化的基础和前提。因而做人之道就成了教育的中心问题，即“欲解决中国社会之基本问题，非尊重个人之价值不为功。吾国文化，较诸先进之国，相形见绌。吾人其欲追而及之乎，则必养成适当之特才。欲养成适当之特才，非发展个性不为功。”
蒋梦麟指出，个性主义教育是近代教育家所公认的教育根本方法之一，其根本精神在于个人有个人之价值，即“真正的个人主义，就是以个人为中心，以谋社会的发达，并不是自私自利。西方近代文明之—511—所以如此发达，就因个人与社会同时并重。譬如双马车，定要两匹马步骤和协，这车才能走得快利。我觉得北大这么大的一个学校，研究学问、注重品行的件件都有，就是缺少团体的生活。所以我希望大家，一方各谋个人的发达，一方也须兼谋团体的发达。从前严厉办学的时代，是‘治而不自’，现在又成了杜威先生所说的‘自而不治’，这都是不好，我们要‘治’同‘自’双方并重才好。”
蔡元培担任北京大学校长期间，奉行兼容并包、自由争鸣的办学方针，保守派、维新派和激进派都同样有机会争一日长短。新旧两派的论争，犹如鸟之两翼、车之两轮，互挽共进，预示了中国文化复兴的希望。对此，蒋梦麟给予了高度的评价，并与欧洲文艺复兴相比：“今日吾国之新潮，发韧于北京古城，犹文运复兴发韧于意大利古城也。其弥漫全国之势，犹文运之澎湃全欧也。此岂非学术进步之好现象乎？”他认为，一个新的时代思潮的到来，不外乎两个原因，一个是学术的影响，一个是时代的要求。他说“所以我们要讲新学术去救它”，这也是五四学潮以后的中心问题。只有新学术的展开，才能预备酿成将来新文化的大潮，做出惊天动地的事业。
蒋梦麟希望“集合千百万青年的能力，一致作文化的运动，就是汇百川之水到一条江里，一泻千里，便成怒潮──就是新文化的怒潮，就能把中国腐败社会洗得干干净净成一个光明的世界！”他时任北京大学代理校长，以如此热情洋溢的文字赞颂五四新文化运动，不啻是青年学生的精神支柱，对这一运动的深入开展必将起到推波助澜的作用。他将五四运动与欧洲文艺复兴相提并论：“欧洲文运复兴的起始，是要求人类本性的权利，后来引到发展自然界的新观念和研究的新方法”。“五四学生运动，就是解放的起点。改变你做人的态度，造成中国的文运复兴。解放感情，解放思想，要求人类本性的权利。这样做去，我心目中见那活泼的青年，具丰富的红血轮、优美和快乐的感情、敏捷锋利的思想，勇往直前，把中国萎靡不振的社会、糊糊涂涂的思想、畏畏缩缩的感情，都一一扫除。”“推翻旧习惯旧思想，研究西洋文学、哲学、科学、美术。把自己认作活泼泼的一个人。旧己譬如昨日死，新己譬如今日生。要文运复兴，先要把自己复生。”