开元二十五年十二月，受宠的武惠妃忧惧而死。后宫美女四万多人，没有一个能让唐玄宗满意。玄宗经常郁郁寡欢，独自发呆。高力士秘密出宫选美。然而，选来的美女没有一个能比得上武惠妃。玄宗对武惠妃追思不已，十分寂寞。
开元二十八年（740年）十月，高力士向玄宗推荐寿王李瑁的王妃杨玉环，说她姿色出众，风度堪称冠绝一代，琴棋书画无一不精。玄宗回想起儿媳的绝世姿容，也不顾及什么礼义廉耻了，把杨玉环接到骊山温泉宫幽会。
天宝四年（745年）八月初六，61岁的唐玄宗册封杨玉环为贵妃。
杨玉环每次出巡，由高力士牵马执鞭，宫廷内外争先恐后地送礼，谁送得多谁就能当官。民间兴起一首民谣：生男勿喜女勿悲，君令看女作门楣。
玄宗自从得到贵妃后，成天沉湎在酒色之中，把国家大政交给奸相李林甫、杨国忠。李、杨手握大权，为非作歹，败乱朝纲，国家危机四伏。
天宝十一年（752年）三月，王捍、邢绰在长安起兵造反。高力士已经老迈，亲自披挂上阵，率领禁军平息了叛军。
天宝十四年（755年）十月，镇守范阳、平卢、河东三镇的节度使安禄山，挑选精兵十五万，掀起安史之乱的序幕。
叛军攻打长安，百姓弃城而逃。唐玄宗带着杨贵妃、杨国忠、高力士、太子李亨等亲信和部分禁军，逃出长安城。不久，长安沦陷。在西逃的路上，七十多岁的高力士日夜陪伴着玄宗。
唐玄宗一行来到马嵬驿，禁军兵变，诛杀杨国忠，要求处死杨贵妃。高力士担心兵变演变成弑君惨剧，劝道："将士已杀国忠，而贵妃在陛下身边，将士怎能放心！"玄宗长叹一声，对高力士说："卿去办吧！"
高力士把泣涕呜咽的杨贵妃带到佛堂前的梨树旁，用罗巾勒死。杨贵妃由高力士发现，并牵线搭桥接入宫中，最后又死于高力士之手，应了"成也萧何，败也萧何"那句古话。