为了最终在宫内树立淫威，魏忠贤又将毒手伸向熹宗的嫔妃。天启三年五月，熹宗册封张氏为裕妃。当裕妃怀孕的时候，熹宗特地为她举行了铺宫礼以示庆贺。心毒手辣的客氏与魏忠贤将性情刚烈的裕妃视为眼中钉。他们假传圣旨，将裕妃身边的宫女随从全部赶走，将身怀龙种的裕妃幽禁别宫之中，饮水和食物全都断绝。裕妃又饿又渴，在一个下雨天，她爬出屋子，匍匐在地上，仰面饮用屋檐滴下的雨水。她不久就悲惨死去，胎儿也就此夭折。
在明朝中后期，朝廷中有一股巨大的势力，叫做“东林党”。万历年间，顾宪成被罢了官后，在无锡东林书院讲学，一些不满朝政、有意整顿朝纲的正直官员纷纷汇集在东林书院，他们“风声、雨声、读书声，声声入耳；家事、国事、天下事，事事关心”，针砭时弊，评论朝政，其中的著名人物有高攀龙、钱一本等。熹宗则正是在东林党人的努力斗争下才得以登基的。东林党人因此把持朝政，开始整治朝纲，将很多腐败官员罢免。他们罢免的这些人便纷纷投靠魏忠贤，魏忠贤因此把东林党人看成是阻止他实现野心的重要障碍。明朝不设宰相，内阁是皇帝的办事机构，实有宰相之权。首辅大学士叶向高、大学士刘一及周嘉谟、张向达、赵南星等正直的朝臣是魏忠贤控制内阁、进而夺取大权首先要除掉的人。
天启四年，魏忠贤在宫内已基础牢固，开始向外廷出击。这一年的春天，锦衣卫逮捕了内阁中书汪文言，虽然后来汪文言被释放，但这是一个信号，魏忠贤要向朝臣开刀了。六月，素以刚直敢谏著名的左副都御史杨涟上疏弹劾，列举魏忠贤二十四条大罪，并请求驱逐客氏出宫。王体乾将杨涟的奏章读给魏忠贤听，魏忠贤听了后确实有些胆战心惊。然而，当王体乾将杨涟的奏折读给正玩得不可开交的熹宗听时，由于客氏和魏忠贤早有安排，王体乾念的时候自然知道区分轻重，熹宗在这种情况下自然也就下旨严责杨涟。不久，杨涟和东林党另一重要成员左光斗一起被罢了官。同年秋天，处在客氏和魏忠贤包围中的熹宗下旨将东林党人高攀龙、赵南星、袁化中等罢官削籍，叶向高也被逼辞去首辅之职。魏忠贤将自己的党羽塞进内阁和六部等关键地方，控制了外廷。
但是，魏忠贤并不以将东林党人击败为目的，他是一个睚眦必报的小人，利用手中掌握的权力，开始了对东林党人的屠杀。天启五年，多次被下狱拷打的汪文言再次被押解进京拷问。阉党严刑逼供，企图让汪文言诬告杨涟、左光斗等受贿。汪文言坚决不肯，锦衣卫指挥使许显纯竟将汪文言活活打死，汪临死前大叫：“天啊，哪有受贿的杨大洪啊！（杨涟字大洪）。”许显纯又捏造口供，将杨涟、周朝瑞、左光斗、魏大中、顾大章、袁化中等人下在锦衣卫大狱中。当时任首辅的顾秉谦秉承魏忠贤旨意，以内阁名义代熹宗拟旨，命令对杨涟等六人五日一“追比”，即每五天用一次大刑追逼贿银。实际上，魏忠贤的鹰犬许显纯等在两月之内，已经对他们用了二十四回大刑逼供，每次施刑间隔只有两三天。最后六人都惨死在魏忠贤的酷刑之下。
天启六年，魏忠贤又兴起第二次大狱，将东林党人周起元、周顺昌、高攀龙、缪昌期、周宗建，李应升、黄尊素七人逮捕入狱。除高攀龙在家投水自尽外（他的儿子仍被魏忠贤抓入狱中），其余六人也都在受尽酷刑后被许显纯等杀害。除了这两次大冤狱之外，其他官员被阉党杀害、整治的不胜枚举。此外，为了打击反抗和不肯依附他们的官员，魏忠贤的党羽们还编列了黑名单，将不肯同流合污的官员指为东林党，列在黑名单上。崔呈秀编了本《同志录》，王绍徽编了本《东林点将录》，阮大铖编了《百官图》。在《东林点将录》中，阉党以《水浒传》一百零八将加上晁盖共一百零九人的绰号，加在一百零九个正直的官员头上，包括许多东林党的领袖人物如：托塔天王李三才、及时雨叶向高、大刀杨涟、智多星缪昌期、青面兽左光斗、金眼彪魏大中等等，攻击他们聚众意图谋反。当时开列黑名单已成为一大风气，东厂西厂魏忠贤都照单抓人，并把他们弄死。
随着魏忠贤地位的不断提升，相当一部分官僚出于各种原因，向他靠拢，协助他控制局面，打击反对派，他们被称为魏党或阉党。其中，崔呈秀是魏忠贤死党中最受宠信的人，两年中，他由一个革职听勘的罪臣，竟先后任工部尚书和兵部尚书，并兼左都御史，权倾朝野，后来人以崔、魏并称。号称“十狗”之一的曹钦程，原为吴江知县，贪污纳贿，声名狼藉。自从认魏忠贤为义父后，便日夜出入魏府，摇身一变，成了朝中红人。他的无耻卑劣连同党都觉得厌恶，后来连魏忠贤都觉得他讨厌恶心，削了他的官职，赶走了他。吏部尚书王绍徽每升降一名官员，一定禀告魏忠贤，他的顺从听话使魏忠贤十分满意，夸他“真兵家之珍也”。同僚们对他的谄媚无耻看不惯，背地里叫他“王媳妇”。涿州人冯铨，翰林出身，因与东林党人不和，又和魏忠贤入宫前的妻子冯氏同姓，魏忠贤认为冯氏同宗，成了一家人，保举他入了内阁，成为“少年宰相”。内阁中其他人员如黄立极、施凤来、张瑞图等都是魏忠贤的亲信，人们称他们为“魏家阁老”。魏忠贤的权势一时达到顶峰。
天启六年时，内阁草拟圣旨，都以“朕与厂臣”并称。皇上称呼他不称名字，称“厂臣”，这在几千年专制史上算是一大可惊可叹的事。这年六月，浙江巡抚潘汝桢上疏，对魏忠贤歌功颂德，说什么：“厂臣心勤体国，念切恤民，莫不途歌卷舞，欣欣相告，戴德无穷，公请建祠，用以祝寿。”祠，也叫祠堂，原是用来祭祀死去的祖宗或先贤圣哲、为国为民立了旷世恩德的人建的庙，历朝历代很少给活着的人建祠庙。然而，熹宗看了潘汝桢的奏折后，发下圣旨：“宜从所请，以垂不朽。”于是，为了魏忠贤不朽，潘汝桢花费民脂民膏在西子湖畔为魏忠贤建了一所规模宏大、豪华气派的生祠。熹宗为生祠赐额匾一块，上书“普德”二字，并命锦衣卫百户沈尚文等守护祠宇。从此，各地兴起了一股为魏忠贤建生祠的怪风，一时生祠遍布天下，数不胜数。
应天巡抚毛一鹭在苏州虎丘造了生祠，蓟辽总督阎鸣泰在蓟州、密云建祠，宣大总督张朴建祠于宣府、大同，山西巡抚曹尔桢在佛教圣地五台山建了一座生祠。更有甚者，生祠建在天子脚下、京城里面。巡视五城御史黄宪卿在北京宣武门外建祠，顺天府尹李春茂在宣武门内建祠。连太祖皇帝的孝陵旁边，也由守卫孝陵的卫指挥李之才建了一所金碧辉煌的魏公祠。
魏忠贤把建生祠当做衡量人们对他忠诚与否、服从与否的标准，许多官员因不肯建祠，或不愿向魏忠贤塑像叩拜而被处罚。蓟州守备因不肯随上司给九千岁生祠叩头，便受到严刑折磨，后来竟然被杀了头。
魏忠贤号称“九千岁”，他的荣华富贵到了连皇帝都不如的地步。正月三十是魏忠贤的生日，从正月十五开始，各色送礼祝寿的人就挤满了乾清宫内外。正月三十那天，给九千岁拜寿的山呼“千岁千岁千千岁”，更是响彻京城。
熹宗的驾崩使魏忠贤顿感大祸将至。八月二十二日，熹宗病死，年仅二十三岁。魏忠贤不愿信王朱由检继位，但有熹宗遗言在先，张皇后态度坚决，魏忠贤的党羽们面对此等大事，没有胆量做灭九族的大逆之罪行。魏忠贤预感到了将要大祸临头，但还想等一等，幻想或许会有办法实现野心。但是，熹宗驾崩当天，张皇后立即传下皇帝遗诏，命英国公张惟贤等迎立御弟信王入继大统。魏忠贤将熹宗驾崩的消息对外封锁了一天，直到第二天，才不得不向外宣告皇后懿旨：“召信王入继大统。”随后颁布熹宗遗诏，命信王朱由检即皇帝位。
八月二十四日，信王在皇极殿即皇帝位，是为明崇祯皇帝。新皇帝登基，九千岁魏忠贤送来四名绝色女子，这既是讨好又是迷惑，新皇帝不动声色地接收了下来，对魏忠贤试探性的辞职要求，他温言慰勉留任；对客氏提出从宫中迁出的事，他顺水推舟地予以批准；对一些出于各种动机的朝官上疏弹劾魏氏同党之事，他反而下旨斥责上疏的人“轻诋”。
十月十三日，阉党分子云南御史杨维垣一面上疏弹劾魏忠贤最亲信的走狗、人称“五虎”之首的兵部尚书兼都察院左都御史崔呈秀“立志卑污，居身移浊”，一面又为魏忠贤大唱赞歌。然而，崇祯帝下旨谴责杨维垣“率意轻诋”，对奏章中提出的崔呈秀的种种劣行恶迹不予追究。几天后，杨维垣再次上疏弹劾这位阉党的骨干分子，一面指责崔呈秀“通内”，一面又继续为魏忠贤歌功颂德。出人意料的是，崇祯帝这时令崔呈秀静听处分。两日后又下诏免掉崔呈秀兵部尚书、都察院左都御史之职，并令他离开北京，回原籍守制，消除魏忠贤的左膀右臂。
这时，官吏被长期压抑的怨气如火山爆发似的喷泄而出，有人开始将矛头直指魏忠贤。崇祯帝依然未置可否。面对众人的揭露和抨击，魏忠贤以为皇帝的沉默是出于先帝嘱托所致，居然跪到崇祯那里哭诉，皇帝则温言加以劝慰。魏忠贤为了避免像刘瑾那样束手就擒的事情重演，在天启元年时，就经熹宗允许建立了“内操”，从太监中选拔士兵，由太监任将校，驻扎于紫禁城中，隶属司礼监和东厂，成为魏氏的私人军队。崇祯帝对这支太监部队还是很有顾忌的。为了解决这支“阉军”，崇祯帝下令内操兵全部出宫，赴兵部领取赏银。“阉军”们兴高采烈地到兵部衙门领赏时，皇上旨意到了，命令立即解散“内操”，所有人员一律遣散，不许入宫。魏忠贤这支保驾亲军，兵不血刃地就被崇祯帝解决了。
十月二十六日，官卑职低的浙江海盐县监生钱嘉征上疏揭发魏忠贤十大罪状。崇祯读了此文，不禁击节赞赏，立即召见魏忠贤听内侍朗读。魏忠贤只好找到原信王府太监徐应元低三下四求情，徐应元给他出了个主意，给皇帝上疏，辞去总督东厂太监之职，以暂避锋芒。崇祯帝接到魏忠贤引疾辞爵的辞疏，下旨准奏，并下诏削夺魏忠贤亲属魏良卿、魏良栋、魏鹏翼等的爵号职务。没等魏忠贤反应过来，又下旨于十一月初一日勒令魏忠贤到凤阳祖陵司香，将其赶出紫禁城，打破了他等待时机、卷土重来的如意算盘。后来得知徐应元受贿勾结魏忠贤之事，崇祯帝也将徐应元贬到显陵当差，赶出了皇宫，终生不得进宫。魏忠贤操持国柄七年之久，党羽鹰犬遍布天下，如今被贬凤阳，九千岁威风仍不减。他出京赴凤阳时，随从死党卫队达千余人，个个身佩武器，押着满载珍宝金银的四十辆大车，直奔凤阳。魏忠贤这一举动把崇祯帝彻底激怒了，他决心严惩不饶，立即降旨兵部，派兵马追捕擒拿。
天启七年（1627年）十一月初六，魏忠贤一伙气焰嚣张地来到阜城县南关，忽然有人从京中赶来送信，魏忠贤一听皇上已派兵部人马前来捉拿，自知必死无疑。他思前想后，知道等待他的将是酷刑和凌辱，遂用衣带于半夜悬梁自尽了。他的亲信李朝钦从梦中惊醒，见魏忠贤已死，也自缢身亡。崇祯帝对魏党余孽进行了大清理，次年正月，崔呈秀在蓟州被斩首，客氏也被斩首示众，魏忠贤在河间府被戮尸凌迟。一代巨奸魏忠贤终于得到了应有的惩罚。