同年七月，燕王借口身体康复，大宴宾客。这次宴会，可以说是明代的一场“鸿门宴”。席间燕王将赵昺、谢贵以及告密的卢振、葛诚等人全部擒杀。整整用了3天的时间，燕王朱棣才控制了北平城的局势。接着，他又以清除皇帝身边的奸臣齐泰、黄子澄为由，打出“靖难”（即“平定祸乱”之意）的旗号，废除建文帝的年号，续称洪武三十二年，设立完备的中央机构。从这个时候，“靖难之役”正式开始。
七月二十四日，建文帝以“伐燕”诏告天下，将军务全权托于齐泰和黄子澄。这里需要说明一点，由于明太祖朱元璋大肆杀戮功臣，中央军事力量已经大为削弱。因此，建文帝“伐燕”战争一开始便节节败退。虽然战场上硝烟弥漫，建文帝却依然醉心于和老师方孝孺探讨周代礼制，按《周礼》更改官职，搞得朝廷上下鸡犬不宁。所以，建文帝的失败似乎早已注定了。
经过4年的战争，燕王朱棣理所当然地取得了全面胜利。他进入南京城的皇宫后，建文帝却不知去向。如果建文帝已死，必有陵墓。朱棣也曾做祭奠建文帝的表面文章，可是后人都不知道建文帝的陵墓在哪里，连明代皇帝也搞不清楚，明朝末年崇祯皇帝曾说过这样一句话：“建文无陵，从何处祭奠？”
关于建文帝失踪这件事，后世主要有“焚死说”和“逃亡说”两种，民间和野史更注重于第二种说法。在民间的传言中，在许多地方都有建文帝的踪迹与传说。有的说建文帝先是逃到了云贵地区，后来又辗转到了南洋一带，直到现在，云南大理仍然有许多人以建文帝为始祖。当然，民间的说法多少反映出百姓对建文帝的悲悯。
因此，这两种说法都不是最终答案。建文帝的失踪也成为中国历史上的一个未解之谜。
明成祖巩固统治
“靖难之役”后，燕王朱棣即位，是为明成祖，年号永乐。朱棣继续执行巩固专制主义中央集权的政策。他在恢复诸王爵禄后，暗中便开始“削藩”。他先将边塞诸王全部迁回内地，减少诸王的护卫，同时收回诸王、将帅、卫所军的节制指挥权。朱棣同时重申不许诸王擅役军民吏士的禁令，不许过问地方政事，对犯有过失的诸王，先给予教诲，然后再重罚，最后或贬为庶人或加以惩治。这一策略的实施严重削弱了各个藩王的势力，军政大权得以掌控。明成祖于永乐十九年（1421年）正月初一正式迁都北京，这不仅巩固了北部边防，还有效地控制了东北地区。
朱棣（1360—1424年）
明朝迁都北京是由于北京一直是燕王封守之地，朱棣即皇位后于永乐十四年（1416年）十一月命群臣商议营建工程事务。永乐十八年（1420年），北京宫殿建成。永乐十九年（1421年）正月初一，正式迁都北京。明北京城由紫禁城、皇城、京城、外城组成，紫禁城内的宫殿有精致的木雕、石雕、彩画和金光灿烂的琉璃瓦顶，集中了当时全国最优秀的匠师设计。它是我国保存得最完整、规模最宏大的帝王宫殿群。皇城的正门名承天门，气势恢宏，门前的宫廷广场上，点缀着汉白玉石桥、华表和石狮，增添了皇城的庄严端重气氛。京城周围20公里，有9座城门。一条中轴线贯穿南北，两边街道和重要建筑左右对称。其间店铺林立，商业繁荣。后来京城南边还加筑了手工业和商业区，是最繁华的街市，称为外城。
京杭大运河，纵贯河北、山东、江苏、浙江四省。尽管历代王朝都曾疏通，但有些地段由于地势较高，水源不足，运河全线没有真正通航过。永乐九年（1411年），明成祖采纳济宁知府潘叔正的建议，变海运为漕运，征发民工30万人，重新疏通会通河，于永乐十年（1412年）竣工，到永乐十三年（1415年）漕粮完全代替海运。这是明初的一项重大建设，极大地促进了当时的经济发展。
元顺帝北逃后不久，蒙古族分裂成为瓦剌和鞑靼两部。瓦剌和鞑靼经常南下侵扰明朝，严重威胁到明朝西部和北部的安全。于是，明成祖先后五次御驾亲征，深入漠北，攻打瓦剌和鞑靼。
永乐八年（1410年），明成祖亲率大军北征鞑靼。在斡难河（今鄂嫩河）击败鞑靼首领木里雅失，鞑靼称臣，明军胜利还师。永乐十二年（1414年），成祖第二次亲征，重创瓦剌军。永乐二十年（1422年），因鞑靼首领阿鲁台扰边，成祖第三次北征。阿鲁台远逃，成祖大败阿鲁台之羽翼兀良哈部，班师而回。永乐二十一年（1423年），阿鲁台再次扰边，成祖第四次亲征，阿鲁台部众阿失帖木儿和鞑靼王子也先土干率部众归降。永乐二十二年（1424年），阿鲁台侵犯大同，成祖第五次亲征。阿鲁台远逃，成祖遂下令班师，班师途中病死于榆木川（今内蒙古多伦西北）。
明成祖五次亲征，有力地打击了蒙古部族对明朝的破坏和侵扰，促进了社会的稳定和发展。
郑和下西洋
永乐年间，明朝政府还组织了一次史无前例的壮举，这便是郑和下西洋。郑和，本姓马，名三保，又称“三宝太监”，回族，昆阳（今云南晋宁）人。郑和时代信奉伊斯兰教（回教），他的祖父和父亲都是虔诚的教徒，曾去过天方（指麦加）圣地。
1381年，明太祖朱元璋在平定四川以后，派大将傅友德、蓝玉、沐英等率领两万大军进入云南，打败了盘踞在云南的元梁王，11岁的马三保被掳入傅友德军中。从此，他随傅友德军到过南京、北平，并从征于塞外。1390年，傅友德受燕王朱棣节制后，马三保因身强力壮又聪明能干，被燕王召入藩邸为宦官。燕王朱棣起兵夺取皇位的“靖难之役”，郑和一直伴随在燕王身边传达命令，多次参加过激烈战斗，战功卓著。燕王即位后，马三保因“阉从有功”升为太监，赐他姓名为郑和。郑和之所以被称为“三宝太监”，同他信佛教有关，他曾经在僧道衍（姚广孝）的影响下受菩萨戒，成为佛门弟子。
明成祖即位后，国内经济迅速发展，国力强盛。明成祖为了宣扬国威，“锐意通四夷”，并探察建文帝的下落，便任命郑和为钦差总兵太监，通使西洋。在下西洋之前，明成祖做好了充分的准备。首先是建造海船，命福建都司造海船137艘，南京卫造海船50艘，浙江都司造海船1200百艘。这些船只庞大，最大的长44丈，宽18丈，可乘千余人。当时，也只有中国才能建造出这么大的船只。这些大船都是郑和安全远航的可靠保证。在航海技术上，也采用当时先进的技术。航海人员除凭借经验，夜间看星斗、白天看太阳以观测方位外，阴雨天则依指南针来端正航向。而且其所使用的磁性罗盘针已经非常精确，有24个方位，它对航海起到了非常大的作用。另外还采用侧度航程的方法，就是将一昼夜顺风的行程分为十更，一更行程多少里，
郑和海船（模型）
从一地到另一地航行了多少更，便可知总共多少里。其次，明成祖还为郑和组织起人才齐全的出使队伍，从全国各地选择了一批通晓阿拉伯语的人员如马欢、费信、巩珍、哈三、郭崇礼等人先后随从，还派都指挥、指挥、千户、百户和旗校、勇士、力士等大批将士，负责军需供应的户部郎中，懂天文的阴阳官，管医治疾病的医官和医士，以及民艄（船工）、买力（采购人员）、书手（文书）等，共计2.7万余人随行。最后，明朝政府准备了大批的粮食，大量的绸缎、丝、布匹、瓷器、书籍、金银、铜、铁器、钱财，以及其他生活用品，为郑和下西洋提供了充分的物质条件。
从1405年开始，郑和连续七次出使西洋。郑和的船队一般都是从江苏刘家港出发，先到福建五虎门，由五虎门南下占城（今越南南部），再由占城到满剌加（今马来西亚）、爪哇（今印度尼西亚）等，穿越马六甲海峡继续往西行驶。当时的船只都是帆船，需借助风力，所以郑和出使时都是在冬季或早春，以便借助于东北季风。郑和回国时都是在夏季，以便借助于西南季风。郑和前三次出使的终点都是印度半岛南端的古里（今印度卡利库特）。从第四次以后，才越过印度半岛南端，到达波斯湾沿岸，并与阿拉伯半岛诸国和非洲东岸的一些国家发生了交往。起初，郑和船队是沿海岸线航行，后来，郑和的船队便由印度半岛南端横渡印度洋，一直到达红海口和非洲东岸诸国。
郑和七次下西洋一共到过30多个国家和地区，并与这些国家建立了友好关系，吕宋（今菲律宾）、马来西亚等国的国王都曾亲自来华访问。至今印度尼西亚仍有三宝垄、泰国有三宝港等地名，这反映了东南亚各国人民和华侨对郑和的怀念和爱戴，南洋华侨至今仍尊称郑和为“三宝公”。
郑和每到达一个地方，首先是开读明成祖对各国国王和当地头目的诏谕，以宣扬中国皇帝皇恩浩荡，邀请他们到中国朝贡。接着对国王进行一番赏赐，赐物主要是金银和文绮、彩绢等物，惠及到王妃和大臣。诸国君长自然也要有一番奉献。这些官方活动结束后，再与当地进行一些货物交易，换回一些宫廷必需之物。
郑和在海外也使用过两次武力。一次是在旧港（即三佛齐，今苏门答腊岛上的巨港），当地有一个头目是华侨陈祖义，原来是广东潮州（今潮安）的一个恶霸，后来窃据为旧港酋长之一。他在当地称王称霸，还公然在海面上聚众抢劫来往船只，经常谋财害命，过往旅客和附近人民对他恨之入骨。1407年，陈祖义得知郑和的宝船要来旧港，想到船上的珍宝一定不少，心中暗暗兴奋，企图借此发一笔横财，于是便暗中策划劫掠。另一个爱国华侨广东人施进卿，平日里非常不满陈祖义，当郑和船队到来后，他立即把陈祖义的密谋报告了郑和。郑和起初还想争取陈祖义改邪归正，向他宣读了明朝皇帝的国书，同时也做好了充分的防卫准备。陈祖义白日里表示友好，夜里便动手偷袭，结果被活捉，带回国内。后来被明成祖下令杀掉。
另一次是在锡兰（今斯里兰卡）。当时锡兰国王叫亚烈苦奈儿，据历史著作所说，他“不敬佛法，暴虐凶悖，靡恤国人”。他对郑和使团采取了非常不友好的态度，令其子纳颜图谋引诱郑和一行离开宝船，俘虏他们，借以勒取赎金，同时发兵5万到海边，去抢劫明朝宝船。这一毒计在富有外交和军事经验的郑和面前破产了。郑和不仅机智地避开了他们的偷袭，而且带领随行的将士包围了锡兰王宫，俘虏了亚烈苦奈儿，把他送交明朝朝廷处理，后来朝廷又派人将他送回了锡兰。此后，中、锡两国重归于好，锡兰使者经常到中国朝贡，那里再也没有发生过劫掠郑和船队的事。
明成祖还让郑和在海外排解邻国纠纷。郑和第二次出使时，明成祖特意让郑和去救助暹罗（今泰国），并嘱咐他要与占城、满剌加等邻国搞好睦邻关系，不可恃强凌弱。原来，占城的贡使回国之后，因遇大风而漂至彭亨，被暹罗扣留。明成祖赐给满剌加和苏门答腊的印诰也被暹罗强行抢去，两个国家都来向明成祖控告暹罗强横无理。郑和到暹罗开读了明成祖给国王的敕谕后，暹罗马上遣使来到中国，“贡方物，谢前罪”，遣还占城贡使，送还满剌加和苏门答腊的印诰，使这一带恢复了安宁与和平。像这种为邻国排解纠纷之事，明成祖还让郑和做过很多次，郑和还不时代表明成祖对当地国王进行册封。第一次出使的时候，封古里的酋长沙米的喜为国王，第二次出使时，郑和又把代表国王身份的诰命、银印亲手赐予国王。
郑和下西洋是世界航海史上空前的壮举，它比西方“地理大发现”时期的哥伦布、麦哲伦、达·伽马等人的航海要早半个多世纪，为中国和亚非各国的友好关系做出了巨大的贡献。
土木堡之战
明成祖从他侄儿朱允炆手里夺得了帝位，怕大臣不服他的管制，便特别信任身边的宦官。这样一来，宦官的权力便逐渐壮大起来。到了明宣宗的时候，连皇帝批阅奏章也要交给宦官代笔，宦官的权力更大了。
明英宗
有一年，皇宫要招收一批太监。蔚州（今河北蔚县）人王振年轻的时候曾读过一些书，参加几次科举考试都名落孙山，便在县里当了教官。后来因为犯罪该判充军，听说皇宫招太监，就自愿进了宫，从而充了罪罚。皇宫里识字的太监不多，王振精通文字，所以大家都叫他王先生。后来，明宣宗让他去教太子朱祁镇读书。朱祁镇年幼贪玩，王振便想出各种各样的法子让他玩得高兴。
宣宗死的时候，朱祁镇只有9岁，朝臣有人欲立襄王为帝。在大学士杨士奇、杨荣等人力争下，最终使朱祁镇于正月初十即皇位，是为明英宗，第二年改正统元年（1436年）。二月的时候，尊皇太后为太皇太后。太皇太后主持军政大事，下令停办所有不急之务，勉励幼小的皇帝好学上进。
这一做法使仁宣时期政治较好的状况得以延续，“海内富庶，朝野清晏”、“纲纪未弛”。同时，杨士奇、杨荣、杨溥等元老重臣依然在朝中发挥重大作用。他们遵从宣宗遗嘱，在太皇太后的领导下尽心竭力地辅佐幼主，对稳定明王朝政局、保持良好的局面，起到了非常重要的作用。
当时，侍奉朱祁镇读书的太监就是王振，他善于迎合朱祁镇的心理，深受朱祁镇赏识。朱祁镇即位后不久，王振便当上了司礼监太监，帮助明英宗批阅奏章。明英宗年少贪玩，不顾政事，王振趁机掌握了朝廷军政大权。朝廷大员谁要是敢顶撞王振，不是被撤职，就是被充军发配。一些王公贵戚都讨王振的好，称呼他“翁父”，王振的权势如日中天。
这个时候，北方的蒙古族瓦剌部已经强大起来。1449年，瓦剌首领也先派遣3000多名使者到北京进贡马匹，要求赏金。王振发现也先谎报人数，而且还将进贡的马匹减少了，于是便削减了赏金。也先又为他的儿子向明朝求婚，也被王振拒绝。
这样一来，也先被激怒了，他率领瓦剌骑兵进攻大同。镇守大同的明将出兵抵抗，被瓦剌军打得四处溃散。
边境的官员赶忙向朝廷告急，明英宗召集大臣商量对策。大同离王振家乡蔚州不远，王振在蔚州拥有大批田产，他怕家产受损失，竭力主张英宗带兵亲征。兵部尚书邝埜（埜同野）和侍郎于谦认为朝廷准备非常不充分，不能亲征。明英宗是个没主见的人，对王振言听计从，因此不顾大臣劝谏，便冒失地决定亲征。
明英宗叫他弟弟郕王朱祁钰和于谦留守北京，自己带着王振、邝埜等官员100多人，率领50万大军从北京出发，浩浩荡荡向大同开去。
不久之后，明军的前锋在大同城边被瓦剌军打得全军覆没，各路明军也纷纷溃退下来。明军退到土木堡（今河北怀来东）的时候，太阳刚刚下山，有人劝谏英宗趁天没黑，再赶一阵，进了怀来城（今河北怀来）再休息，即使瓦剌军来了，也可以坚守。可是王振却想着落在后面装运他家财产的几千辆车子，硬要大军在土木堡停下来。土木堡名称叫做堡，其实没有什么城堡可守。不久，明军便遭到了瓦剌军的伏击。明军毫无斗志，丢盔弃甲，四散溃逃。瓦剌军紧紧追赶，被杀和被乱兵踩死的明军不计其数，邝埜在混乱中也被杀死，祸国殃民的奸贼王振也被禁军将领樊忠一铁锤砸死。明英宗做了俘虏。历史上将这次事件称作“土木之变”。