庄襄王性情懦弱，他继位为王后，权力掌握在吕不韦手中。而后来嬴政最初即位时才13岁，直到嬴政22岁亲政以前，秦国的军政大权就一直被吕不韦所把持。在这十二年中，吕不韦并未陷入空前的喜悦里，而是为推行秦国统一全国的大业制定政策，采取了有力措施。
战国时代有四君子闻名天下，他们是：魏国的信陵君公子无忌，楚国的春申君黄歇，赵国的平原君赵胜，齐国的孟尝君甲文。他们礼贤下士，喜接宾客，彼此互相竞争。四君子家中都养有几千门客，在社会上享誉盛名。
当时的各大国都想称霸天下，但能否称霸天下，关键是人才。秦国当时是各国中最强大的国家，但却没有像魏、楚、赵、齐等国那样注意招揽人才，因此吕不韦作为社会名流而感到极度不安和惭愧。于是他千方百计地罗致士人，用优厚的条件来款待他们，没几年功夫，他也终于有了三千门客。吕不韦让他的门客，各人把自己的所见所闻写下来，汇编成包括八览、六论、十二纪，共20多万字。吕不韦认为它包含了天地万物、古往今来的所有事理，定名叫《吕氏春秋》。
《吕氏春秋》是集吕不韦门客见闻而成，实际上记述了先秦各派的学术资料，内容极其丰富，尤其是其中所包含的经济、政治、军事上的内容，为吕不韦的战略方针提供了理论依据。
吕不韦并没有因为自己是商人出身而注重商业，而是一以贯之地坚持商鞅变法的成果，强调重视农业，兴修水利，仅在《吕氏春秋》里就有多篇文章论及农业的重要性，这说明他的一些谋士对农业生产也是懂行的。吕不韦从新兴地主阶级的政治需要出发，认为只有重视农业，才能使民风淳朴，百姓易于驱遣，边境才能安宁，君主的地位才受到尊重，从而达到统一天下的目的。为此他强调国家必须劝民务农，不夺农时，用政策法令保证农业生产的进行。吕不韦很注意兴修水利，在他任职期间，修建了著名的郑国渠，大大改善了关中地区的灌溉条件，明显提高了粮食产量。
吕不韦也非一般商人，他有极强的政治远见。由于吕不韦是外地人，客居秦国，没有什么从政经验和资历，加之他是秦王一手扶持起来的，因此，他初任宰相时十分注意起用一些老臣宿将，调整好统治集团内部关系，以稳定国内的统治秩序。同时，他也很注意发现、举用人才，让这些人在统一大业中发挥作用。他在担任宰相初期，把国家大事委托给大臣们办理，自己并不独揽大权。老臣燕人蔡泽，曾因受人攻击而被迫告老称病。秦王政即位后，吕不韦又请他出山，参与朝政，后来请他出使燕国，促成了秦燕连横。王齿乞、蒙骜这些昭王时的名将，吕不韦也继续委之以重任，使他们在兼并战争中发挥了重要作用。
吕不韦不拘一格选拔人才，不仅重用老臣，而且善于启用新人。他招致宾客三千人，目的就是网罗人才，组成一个计谋统一的“智囊团”。他不仅重视人才问题，而且自己还发现并引荐了不少人才。如后来当上秦始皇宰相的李斯，原是楚国上蔡的一个平民，后来成为吕不韦的门客。吕不韦发现他很有才干，就任用他为郎官，这才使他得以出入宫廷，有机会向秦王政献上“灭六国，成一统”的计策，从而逐步受到重用。12岁的少年甘罗因为有奇才，也被吕不韦破格重用，派他出使赵国，说动赵王割让五座城邑给秦国，然后再联合秦国进攻燕国，侵占他国土地来补偿自己的损失。赵王后来又献给秦国十一座城邑。一切都是由于甘罗的功劳，因此甘罗也被封为上卿，成为战国时代最年轻的大臣。
吕不韦认为对人才委以重任后就要赏罚分明。赏罚要不凭关系亲疏、个人好恶，而要考察他的实际政绩，要做到因功授爵，赏罚必当。吕不韦的这些措施使秦国政局稳定、吏治清明，国力增强，比东方六国明显地占有优势，为秦国的统一奠定了坚定的基础。
自商鞅变法以来，秦国就在兼并战争中不断取得胜利，吕不韦做了宰相后，坚持用兼并战争来实现统一，并且在理论和实践上都身体力行。
吕不韦之前，宰相范雎主张大规模地消灭敌人的有生力量。因此一次性地斩首数万是常有的事，最为惨烈的是长平之战，白起一次就杀了赵军40万。这样使得大量的人力资源被浪费，而且激起了各国人民极大的反抗，增加了统一战争的阻力。吕不韦吸取这方面的教训，很注意民心的向背；只有顺应人民的要求，才能获得民众的支持，从而才能够取得战争的胜利。为此，吕不韦进一步提出为了争取民心，还要讲究对敌国人民和军队的政策。开战之前，就应明确宣布，战争是为了惩处那些昏君，消灭老百姓的仇敌，而不是为了杀伤无罪的人民和杀死战俘。对于投诚的敌国官吏应给予赏赐。进入敌国境内应宣传不践踏农作物，不挖掘祖坟、不乱砍树木、不烧毁粮草、不焚毁房屋、不劫取牲畜，被俘的人民要放回家。虽然这些政策在实际作战中并没有贯彻到底，但是，它还是在一定程度上改变了秦国过去那种残酷的面目，有助于兼并战争的顺利进行。
同时，吕不韦对军队的士气、武器装备极其重视。他认为士气高低是战争胜负的关键，装备兵器不可忽视，但不能作为取胜的惟一条件。要想提高官兵的斗志就要爱护士兵，多多关心他们的生活，使他们愿意并且乐于为国君而战死疆场。同时要注意选拔良将，这样才能在战斗中取胜。在作战的战略、战术上，他主张用威势来制服敌人，力争做到“不战而屈人之兵”。如果交战的话，主张采用“急疾捷先”的机动战略，并随着敌情变化而制定战略战术，颇有些类似现代战争机动化的策略，足见其军事思想已是相当先进了。正是在这种军事思想指导下，吕不韦在推进秦的兼并战争中能够比较顺利地取得许多重大胜利。
秦庄襄王元年（公元前249年），吕不韦上任不久，就亲自出马，一举攻灭了东周，从此东西周都归属于秦国。这次行动不仅使秦国取得了河南（今河南洛阳）等通往东方的战略要地，而且结束了这个延续八百余年的天下共主的最后统治，使秦取得了统一天下的合法地位。
灭东周后，秦国继续派兵向东进攻韩国，并攻取成皋，建立三川郡。从此秦国占有了中原心脏地区，秦的边界已逼近魏国都城大梁。不久，秦国完全占有了韩、魏上党郡，并北向进攻赵国，夺得三十七座城邑，建立太原郡，从此秦占有了太行山以西的地区，并控制了进出太行山的要道。
吕不韦丝毫不给这些国家以喘息的机会，接着又主持发动了对三晋的大举进攻。公元前249年，蒙骜攻取韩国十三座城邑，次年又夺取魏国两座城，第三年又兵分三路向魏国发起进攻，一共夺取二十多座城池，使得大梁处于秦国的三面包围之中，秦国又建立了东郡。公元前238年，秦国又攻取魏国的首垣等地，扩大了东郡。东郡从三川部往东，沿黄河南岸向东伸展，横插在赵、魏、齐三国之间。从此秦的领土和齐接壤，切断了赵和韩、魏两国之间的联系，东郡就好像一个楔子打进了东方各国之间，从而造成秦分割三晋，可以各个击破的态势。
同时，在吕不韦的主持下，秦国还妥善地应付了东方五国最后的两次合纵攻秦。公元前247年，当秦国建立三川郡和太原郡，准备大举进攻魏国时，信陵君从赵国返回魏国，接掌了帅印，东方各国为之一振。信陵君立即联合魏、韩、赵、燕、楚五国之兵来抗击秦国，一度把秦将蒙骜击退，秦兵关住函谷关数月不开，但这并没有能够挫伤秦的实力。为了扭转这种不利局面，秦军一方面在关内休整，另一方面又派人用重金来离间信陵君和魏王之间的关系，最终使得魏王派人代信陵君带兵。信陵君从此引退，纵情酒色，五国合纵抗秦的计划也随之瓦解。秦军趁势打开关门，乘胜追击各国军队，结果大获全胜。秦又恢复了原来侵占的土地，而且还开辟了一些新的土地。
秦王政六年（公元前241年），由于秦兼并战争迅速发展，关东诸国都感到亡国的命运即将到来，但他们不甘心，于是在赵国将军庞媛的精心组织下，赵、魏、韩、燕、楚等五国再次合纵进攻秦国。但这次各国军力更不齐，而且指挥不力，对阵的秦军却更为强大了。五国联军刚到函谷关就被秦军击败，被打得七零八落。从此，关东诸国只有等待一个个被击破的命运，再也无力联合进攻秦国了。
吕不韦担任宰相期间继续执行“远交近攻”的作战方针，灭掉东周，进攻三晋，屡战屡胜。秦国兼并了大片大地，在版图上已是首屈一指，并造成了分割包围三晋的态势，使三晋朝不保夕，君臣忄妻忄妻惶惶，为最后消灭六国做好了准备。
随着秦军向东胜利进军，秦国即将统一中国的大趋势已开始明朗。吕不韦不愧为一个具有远见卓识的政治家，他开始为将来大一统的国家绘制蓝图，这一切在《吕氏春秋》里都有着集中的体现。
战国末年，随着经济、政治趋向统一，思想界出现了百家争鸣到百家互相渗透、互相融合的倾向。但是儒、墨、道、法等各家仍多主张排斥其他学说，而用自己一家之说去代替百家之说。而吕不韦主张博采百家，突破各学派的狭隘界限，形成新的统一的思想体系。他为此举了一个生动的比喻：“天下本来没有纯白的狐狸，但是却有纯白的狐裘大衣，这是从许多较白的狐狸皮里挑选来的。能够向众人汲取长处，这就是三皇五帝建大功成大名的原因。”吕不韦正是按这一原则行事的。他承继了儒家“德政”、“重民”的思想，但摒弃了儒家一些不切实际的说教；他吸收了法家“变法”、“耕战”的主张，但反对法家一味强调“严刑峻法”；他批判墨家“非攻”、“救守”之说，但主张“节葬”、“尊师”。这些都在《吕氏春秋》里用文字加以说明了，取舍的标准就是如何有利于大一统封建王朝的建立。
同战国时期许多杰出的思想家、政治家一样，吕不韦看到了历史发展的趋势，因此积极主张结束分裂，谋求统一。他认为战国由于分裂割据，成为一个欺诈盛行、混战不止的“乱世”，老百姓苦不堪言。他明确指出，“一统则治平，两分则乱世”，认为社会治乱安危与国家的统一或分裂密切相关。《吕氏春秋》打过一个比方：如果驾车用四个人，各人使的劲不一样，马车根本就没法前进。因此治理国家就更不能割据称雄、分庭抗礼了，统一是国家稳定的先决条件。这种认识完全符合历史发展的客观趋势，也符合饱受战乱之苦的人民的要求。
吕不韦认为实现统一最要紧的是重建以天子为首的统一王权，来结束分裂割据的状况。他认为天下大乱的根源在于没有共同的君王，没有共主，那么强者就会侵略弱者，彼此互相攻伐，人民得不到休息，痛苦不堪。吕不韦甚至认为天下大乱，百姓穷苦正是创立新王朝的绝好机会，要建立统一的新王朝，必须了解人民的痛苦、意愿，争取人民的归向。
吕不韦还认为，即将建立的统一的新王朝必须依据十二月令的自然变换，采取相应的政治措施，这自然是受了“天人相应”哲学的影响。“月令”根据每个月气候和生物、农作物生长的情况，制定了保护农业、手工业、林业、渔猎业的政策，这还是有一定科学根据的。但运用于政治、经济、军事等方面就过于机械了。
为了统一政令，吕不韦主张中央集权，并认为为此要建立新的、统一的封建等级制度，把这看做是驾驭臣下的绳索。但他又认为，君权要有一定的限制，规劝君主不要事必躬亲，而要着重选官用人，让臣下竭诚尽力。这看起来似乎极为矛盾，其实这正是秦国当时政治生活中现实矛盾的反映。对外，秦要统一天下，削平群雄，当然要主张中央集权。但一旦统一以后，君王与吕不韦这个“仲父”的矛盾就会凸现出来，吕不韦当然希望秦王政成年亲政后，也像他父亲一样，当个无为而治的君主，这样吕不韦就可以继续大权在握，永保富贵了。“智者千虑，必有一失”。这一次，吕不韦的算盘彻底地打错了，结果走向了他愿望的反面。
在施政方针上，吕不韦主张以“德治”为主，法治为辅，即治国要把行德、行义放在首位，反对法家单纯强调刑罚的统治方法，实际上就是要把政治教化和暴力镇压结合起来。
吕不韦的一系列政治、军事、经济等方面的理论和实践，代表了当时秦国新兴地主阶级的要求，他为推进秦统一天下作出了巨大贡献。