萧何是江苏丰县人，年轻时在沛县担任县里的狱吏，平时勤奋好学，思想机敏，对历代律令颇有研究。
秦二世元年七月，陈胜、吴广在大泽乡揭竿而起，举起了反秦的大旗，各地豪杰云集响应，天下大乱。此时的萧何仍在沛县当功曹，他和曹参、樊哙、夏侯婴、周勃等人时常聚会，密切注视着局势的发展，并暗中与在芒砀山中的刘邦保持着联系。
在陈胜、吴广起义的影响下，许多地方官吏也感到秦的暴政不能长久，于是也纷纷反叛朝廷，归附义军，保全自己。
萧何任职的沛县与蕲州相近，沛县县令眼看烽火遍地，生怕丢了脑袋，于是找来萧何、曹参等人，秘商起兵之事。萧何建议道：“你是秦朝官吏，沛县百姓恐难听你的话，欲图大事，非把逃亡的豪杰请回来不可。如此一来，沛县自可安如泰山了。”县令听罢，觉得有理。萧何就保举刘邦，请县令赦罪录用。
县令最初觉得有些为难，其后转念一想，天下大乱，刘邦虽然有罪在身，只要他肯诚心助我，倒是合适人选。于是，县令便派刘邦的妻妹吕媭之夫樊哙去芒砀山找回刘邦，共同起义。刘邦欣然应允，立即率众奔沛县而来。
不料，县令见刘邦人多势众，担心自己操纵不了这支队伍，又反悔了，将刘邦拒之城外，并将萧何等人抓了起来，押人监内。刘邦兵临城下，见城门紧闭，便知城中有变。于是，下令将城池团团围住，准备攻城。正在这时，萧何、曹参越城逃到刘邦处，刘邦大喜。三人商议一番后，刘邦在帛上写了一封告沛县父老书，用箭射入城内。书中说：“天下百姓共同忍受秦苛政之苦已经很久了，如今父老兄弟们却在为县令守城。天下诸侯并起，马上就要攻破沛县城池了。如果沛城的百姓现在起来诛杀县令，响应诸侯，则家室能得以保全。否则，父子都将白白地惨遭杀戮。”沛县百姓看了刘邦的信，就聚集起来攻入县衙，杀了县令，打开城门迎接刘邦。所以说，萧何是刘邦最早的追随者，也是刘邦身边不可多得的人才。
后来，萧何结识了韩信。在接触过程中，萧丞相发现韩信有胆有识，是个不可多得的人才，于是多次向刘邦推荐，但并没有引起刘邦的重视。
后来很多汉军将士不愿在蜀中久驻，整天思念家乡，开小差的人也越来越多。一天，韩信见久在汉营仍不受重用，一气之下离开了汉营。
萧何得知后，马上放下尚没处理完的紧急公务，亲自策马追赶韩信，后来滕公夏侯婴也策马赶到；两个人苦苦相求，韩信这才跟随他们两个回到汉营，才有了后来的刘邦拜将之举。因为有了这一层关系，韩信对萧何很信任，两个人关系也很好。
现在，韩信的家臣将恶状告到了吕后这里，而吕后也巴不得抓住韩信的小辫子，趁机把他除掉。可是，韩信毕竟是一个战功赫赫的将军，江山初定，无论如何也不好大张旗鼓地把韩信抓来问罪。吕后想召见韩信，又怕他拥兵不肯就范，就同萧何商议计策。
于是，吕后与相国萧何商议，萧何毕竟老谋深算，他派人传旨韩信，声称陈稀已经被捉拿斩杀了，列侯、群臣都要进宫朝贺。萧何欺骗韩信道：“你尽管有病在身，也得勉强进宫朝贺，以免皇上生疑。”
可怜韩信聪明一世，糊涂一时。再说，韩信一直将萧何视为提拔自己的伯乐，所以萧何发出邀请，他没有过多地防范，大摇大摆地入朝进贺。
韩信万万没有想到，自己一踏进宫门，马上被吕后预伏的刀斧手劫持捆绑，架至长乐宫悬钟室，韩信被杀之前，仰天长叹说：“我后悔没有采纳蒯通的计谋，竟被妇人小子所欺骗，这难道不是天意吗？”
韩信是一个相当有天赋的军事指挥家，死时年仅三十三岁，韩信在他短暂的一生中战功赫赫，到头来终于没有逃过“狡兔死，走狗烹；飞鸟尽，良弓藏”的宿命，最后死在妇人之手，被吕后谋杀于长乐宫悬钟室。
原来，蒯通早就劝说韩信拥兵自重，自立为王，但是韩信一直以为刘邦对他有知遇之恩，再加上萧何跟他的关系很好，他不忍心造反，最后却落得身首异处的下场。
吕后杀韩信的方式让人不寒而栗，杀了韩信并夷三族，刘邦对吕后的做法采取了默认的态度。
吕后杀人道理很简单，为了自己的权力，吕后要杀的不仅仅是一个韩信，而是把屠刀指向所有的功臣。韩信被杀之后，民间流传一句谚语：“成也萧何，败也萧何。”