诸葛亮辅佐刘备，占益州，取西川，招降纳叛，增强实力，终于实现了『三分天下』的谋略。接下来，他又协助刘备，选贤任能，发展经济，为统一天下作准备。
然而，随后形势骤变，令诸葛亮始料不及，以致让他也不能控制。这件事就是关羽大意失荆州，让刘备失去了直接攻击襄阳、樊城的根据地，也无法从荆州出兵北伐，而且大长了孙权的势力。
刘备在荆州的统治得到巩固后，按照诸葛亮、庞统的建议，积极准备谋取益州了。
益州的辖地以今四川省为中心，北面包括陕西省的汉中地区，南面包括云南、贵州一带。益州当时辖有汉中、巴郡、广汉、蜀郡等九郡，包括从三个边郡分出的与郡平级的属国，总计为十二个郡级区划。
诸葛亮的《隆中策》中规划，在占据荆州后，也就是刘备取代刘表后，挥师入川，消灭刘璋和张鲁，这样就可以与曹操、孙权三分天下了。而对于益州和汉中这两块肥肉，孙权和曹操也想吞吃。
这时，占据益州的是刘璋。刘焉、刘璋父子在益州统治了二十多年，推行分裂、守旧的儒家路线。公元188年，汉宗室鲁恭王的后代刘焉来到益州，黄巾军刚被镇压下去，阶级矛盾非常尖锐，但刘焉对豪强大族采取“宽惠”政策。刘焉死后，其子刘璋继续实行“温仁”之政，致使随他入蜀的“东州人”即客籍地主，“侵暴旧民，璋不能禁”，且益州本地的“大姓”豪族，称霸郡县，刘璋也无可奈何。这些豪强大姓任意侵夺人民土地、财产，残酷地剥削和压迫人民，搞得益州这个“天府之国”，乌烟瘴气，贫穷混乱不堪，社会矛盾和主客籍地主集团之间的矛盾都很尖锐。正如诸葛亮在《隆中对》中分析的那样：“刘璋暗弱，民殷国富，而不知存恤，智能之士，思得明君。”
公元211年，正当诸葛亮、庞统和刘备商议进收益州的时候，益州牧刘璋派遣法正到荆州来迎接刘备入蜀了。何以事情会如此凑巧呢？原来刘璋为防汉中张鲁入侵益州，曾派别驾张松去结好曹操。张松本想投靠曹操，不料曹操因胜而骄；对张松不加礼遇，甚为轻慢。张松以此为怨，过荆州时把原准备献给曹操的益州地图献给了刘备，并力劝刘备入川。张松回到成都，就向刘璋疵毁曹操，并劝刘璋与曹操断绝往来，说刘备与他是同宗兄弟，可以成为心腹，要刘璋交好刘备。
刘璋采纳张松的建议，企图用刘备的力量抵御曹操和汉中的张鲁，于是根据张松举荐，派扶风人法正去荆州和刘备通好。不久，又派法正和孟达给刘备送去四千兵士，以帮助刘备守御，并前后赠给刘备以“巨亿”的钱作为兵饷。
原来张松和法正是好朋友，常在一起私下议论，认为跟随刘璋“不足与有为”，成不了大事。他俩密谋策划，准备共同拥戴刘备为益州之主。
法正到荆州见到刘备，力陈“益州可取之策”，把益州的兵器、人马、府库、钱粮以及地理远近，战略要地等情况，都告诉了刘备，使刘备、诸葛亮、庞统等进一步了解了益州的虚实。进取益州，这既是诸葛亮在隆中早已确定的既定战略，也是庞统所倡导的“逆取顺守”的策略，更是刘备集团实际利益的需要。
于是，进取益州，便正式提到了议事日程。
经过商议，刘备决定留下诸葛亮、关羽等镇守荆州，刘备亲率庞统和黄忠、魏延等谋臣武将及数万军队向益州进发。益州文武许多人，坚决反对刘备入川。主簿黄叔、从事王累等都力谏不可，特别是王累以“自刎州门”，表示刘备不可入川。巴郡太守严颜叹道：“这是独坐穷山，放虎自卫也！”刘璋一概不听，下令所过之处，迎送供奉，真使刘备感到“入境如归”。
刘备从江州北面垫江（今四川合川）取水路向涪城（今四川绵阳市东）进发。刘璋亲率步骑三万多人，赶往距成都三百六十里的涪城与刘备相会。刘备到达涪城，刘璋亲自出迎，两个相见，非常高兴。这时，张松、法正、庞统等都向刘备献计，趁机杀掉刘璋坐得益州。刘备坚决不同意，后对庞统坦率地讲了自己的实际想法：“我们刚到这儿，对老百姓毫无恩信可言，所以不能这么匆忙地做。”
刘璋和刘备在涪城住了三个多月。这期间，刘璋给刘备增加了大量兵众和财物，请他向北讨伐张鲁，刘璋自回成都去了。刘备统军向北到了葭萌（今四川广元西南），就停了下来。“未即讨鲁，厚树恩德，以收众心”。忽然接到诸葛亮送来的报告，说孙权派人把孙夫人接回东吴去了，五岁的阿斗差点也被带去，刘备感到事情复杂，决心尽快解决益州问题。刘璋对刘备取占益州的意图已有所觉察，形势很是危急。庞统立即向刘备献上收川三计：上计是暗选精兵，径袭成都，一举便定；中计是收斩白水关守将杨怀、高沛，并其部众，徐图进取；下计是退还白帝城，联结荆州，日后缓图。刘备认为上计太急，下计太缓，中计比较可行。便借口曹操来攻，理应回兵去救，向刘璋求借兵物，刘璋予以拒绝。这时，内应张松因机事不密，被刘璋收斩。刘璋下令各处关隘严加防范，同刘备断绝往来。刘备有了借口，立即斩了杨怀、高沛，夺了白水关。自此，双方正式摊牌，刘备拉开了收川战争的序幕。
刘备收并白水军后，挥师南下，进据涪城。打败了刘璋派来堵击的刘贵、冷苞、张任、邓贤、吴懿、李严等将领，吴懿、李严等率所部投降，张任、刘贵退与刘璋儿子刘循固守雒城（今四川广汉县北）。这时，刘备军威大振，在分遣诸将平定益州郡县的同时，和庞统亲率主力进攻雒城。
雒城之战，是刘备兵定益州的一次关键性战役，刘备久围雒城不下，刘循坚守不出，军师庞统也被张任乱箭射死于落凤坡，刘璋又派兵围攻葭萌关，意欲切断刘备后路。刘备感到形势危急，写信叫关平速去荆州请诸葛亮前来。
诸葛亮接到刘备的信，对庞统身死大哭不已，把信让众人看，说：“主公现处紧急之际，我不得不去。荆州重地，主公信中虽然没有说，但让关平送信，意云长公保守，责任重大，公宜勉之。”关羽更不推辞，慨然允诺。诸葛亮设宴，交割印绶，关羽双手来接，诸葛亮擎着印郑重地说：“这干系都在将军身上。”关羽大声说：“大丈夫既领重任，除死方休。”诸葛亮听关羽说出个“死”字，心中很不高兴，想不交给他大印，但话已说出了，于是问道：“如果曹操引兵来攻，应当如何处置？”关羽回答说：“以全力抗拒之。”诸葛亮又问：“如果曹操、孙权一齐发兵来攻，怎么办？”关羽答：“分兵抗拒之。”诸葛亮说：“如果这样的话，荆州就危险了。我有八个字，只要将军牢记，就可以保守住荆州了。”停了一下，郑重地说：“北拒曹操，东和孙权。”关羽点头称道：“军师之言，当铭肺腑。”但是，诸葛亮担心的事情后来还是发生了。
诸葛亮把大印交给了关羽，命令文官马良、伊籍、向朗、糜竺，武将糜芳、廖化、关平、周仓等，留下辅佐关羽，同守荆州。然后亲自点兵入川：先拨精兵一万，教张飞统领，从大路杀奔巴州、雒城之西；又拨一支兵，令赵云为先锋，溯江西上，会于雒城；诸葛亮随后引简雍、蒋琬等率大军起行。
张飞临行时，诸葛亮嘱咐说：“西川豪杰很多，不可轻敌。一路上要戒约三军，不得掳掠百姓，以免失去民心。所到之处，应该多多抚恤，不可任意鞭挞士兵。希望将军早到雒城相会，不可有延误。”张飞欣然答应，上马领兵出发了。张飞带领人马，快速前进，所到之处，但降者秋毫无犯，一直通过汉川路，到达巴郡。用计收降了巴郡太守严颜。于是，严颜为前部，张飞领军随后，所到之处，尽是严颜管辖，四十多处关隘的守军都被严颜叫出来投降了张飞，很快到了雒城。诸葛亮和赵云后来也赶到了，见张飞先到，很是惊异，问明原委，诸葛亮高兴地说：“张将军能用谋略，这是主公的洪福啊。”于是，诸葛亮调兵遣将，用计擒杀了张任，很快攻占了雒城。
刘备、诸葛亮乘胜进军。一面亲率主力直逼成都，一面分兵去攻占成都周围诸郡，进而合围成都。这时，因兵败而投靠张鲁的西凉马超，也来投归了刘备，领兵到成都前来助战。刘璋见大势已去，虽然有人劝他不要投降，刘璋感叹地说：“我父子在益州二十多年，对百姓谈不上有什么恩德，老百姓为我打了三年的仗，吃的苦够多了，要是再打下去，我不忍心！”于是开城出降。刘备见了刘璋，很不好意思，说了些抱歉的话，就让刘璋带上全部财物，并佩带振威将军印绶，去南郡公安居住。
刘备进入成都，大摆庆功筵宴，犒劳三军，论功行赏。刘备以荆州牧又兼领益州牧，拜诸葛亮为军师将军，将后方政务一概交给他料理。诸葛亮也就全力以赴地协助刘备治理巴蜀。