1915年梅贻琦到清华任教时，清华学堂还不是一所大学，也没有“教授”这样的称号。年轻的梅贻琦一度以为自己的兴趣并不在此，但是老师张伯苓的话仿佛醍醐灌顶，让梅贻琦开始思考自己人生的方向。后来，他老老实实地回到了清华，一忍耐就是一辈子。当然，张伯苓的话固然有用，但最重要的是梅贻琦骨子里有着一种令人敬佩的执着精神，而他性格中的严谨、踏实、宽容也缔造了他在清华的辉煌。
1940年，潘光旦在回忆梅贻琦时，曾经发出这样的感慨：“清华培养出来的优秀人才不计其数，但是真正对母校锲而不舍，尽心竭力的又有几个？不因为时势的改变而动摇，不受到名利的诱惑，能雍容揖让在大学的环境中，数十年如一日的人，除了梅贻琦，全中国恐怕没有几个了。”
梅贻琦在美国留学时，学的是工科和理科，在清华执教的前几年，教的也是物理、数学、英文等学科。梅贻琦教过的一个学生曾经回忆道：“我当时考入清华后，曾经上过梅老师的数学课，梅老师讲话慢条斯理，解释非常详尽清楚，态度也非常和蔼，给我的印象至今很深。”
梅贻琦当年的同事也都这样评价他：“梅贻琦老师担任的课程十分枯燥，是很难用一般的词汇能解释清楚的数理课程，而且梅老师还要批阅大量的学生作业。当时梅老师的办公地点是清华工字厅的一个侧室，在深夜总是能看到他窗口亮着的灯光和他专心备课的身影。”
由于清华是留美预备学校，因此学校对文体活动相当重视，主张实行“通才教育”。大学的首要任务是培养人才，但如何教育学生，把学生培养成什么样的人才，一直是清华大学争论不休的问题。而梅贻琦一直旗帜鲜明地主张，教育学生的首要任务，是成就学生完全的人格。他希望清华能培养博极古今、学贯中西的“通人”，而这种人只有“通才教育”才能培养出来。那一时期，清华的校园中总是举行很多演讲、辩论的比赛。梅贻琦在清华校园中经常担任各类辩论会的主持人，为各种题目演说做裁判。梅贻琦的弟弟梅贻宝在1915年也考入了清华。在回忆的文章里他这样说：“有一次学校举行中文演讲比赛，我也参加了，记得题目是跟欧洲战争有关。我去看望五哥，五哥居然为了这个题目跟我讨论了很长的时间，我当时还只不过是十几岁的小孩，和五哥讨论过后觉得茅塞顿开，回到房里细细准备了一番，没想到演讲比赛竟然得了第一名。”
可见，教师对学生影响在很大程度上取决于他的人格魅力。只要教师以自己为榜样，对学生言传身教，就能够润物细无声。梅贻琦就是这样的一个教师，用自己的行动带动和鼓舞着一批批清华莘莘学子。而他所做的努力也为他日后成为清华大学校长打下了坚实的基础。
梅贻宝这样评价哥哥的教育之道：“五哥对我的学业、做人等方面的影响是不言而喻的，我读书后，明白了儒家、道家的‘政者正也’‘无为而无不为’这些道理，但我从来没有听过五哥跟我说这些道理，而实际上他无时无刻不在用这样的方式来告诉我这些道理。”
在清华当了9年教员后，按照清华学校的规定，梅贻琦在1921年得到了一次公假一年的机会。利用这次机会，梅贻琦再一次前往美国留学，进入了芝加哥大学研究物理学。1922年，梅贻琦回国继续担任教员，并成为清华第一个“物理学教授”。
1926年，他被选为清华教务长。担任教务长的同时，他还是清华国学研究院的院务。他曾经和国学研究院的四大导师王国维、陈寅恪、梁启超和赵元任保持着“真挚诚恳的友谊”。
在清华还有一个传统，那就是驱逐校长。从1928年到1931年的三年多时间内，清华像走马灯一样接连换了几任校长，最长的有两年，最短的两三个月，还有的校长连清华的大门都没进去，就因被师生抵制而灰溜溜地离开了。
就是在这样尴尬的状况下，1931年底，梅贻琦出任清华校长。自从清华前校长罗家伦在1930年离职之后，清华在很长一段时间内都没有合适的校长人选，这个位置空缺了近一年的时间。国民党政府只好让当时担任“留美学生监督”的梅贻琦上任。梅贻琦听到这个消息后感到非常荣幸，但同时他也担心自己的能力不足以胜任校长的职位，于是一直推辞，最后因为推辞不掉才勉强赴任。在他上任清华校长的就职演说中，他中肯而充满诚意的表白就可以看出他的矛盾心理：“我享受过清华留学的待遇，能够为清华服务，乃是我的最大的荣幸，所以我只能尽我的全力去做。只求能够尽职尽责，为清华的发展而努力，这样才能对得起清华对我的信赖。”
当时担任教育部长的李书华回忆这一情形时说：“1931年下半年我担任教育部长的时候，清华校长职位空缺很久了，我为了尽快解决这个问题，再三考虑之后，还是认为梅贻琦最为合适，当时梅贻琦在美国担任清华留美监督的工作，我发出电报给他并得到应允后，就在9月23日提请行政院国务会议的通过，任命梅贻琦为国立清华大学的正式校长……从1931年起，他继续任清华校长达31年，是中国国立大学校长任职最久的校长。他为清华所做的贡献很大，回想起来，我在教育部所做的令自己满意的事并不多，但是选择了梅贻琦作为清华校长是我最满意的一件事。”
清华校长并不是那么好当的，但是梅贻琦执掌清华以来，从没有人反对和驱逐他。有人询问梅贻琦为何不倒的秘诀时，他只是笑笑，不失幽默地说：“大家喜欢倒这个，倒那个，倒来倒去，但是没人愿意倒‘梅’啊！”
梅贻琦一生致力于学术研究，是国际学术界出了名的“寡言君子”。他倡导“为政不在言多，顾力行何如耳”。他认为学校造就人才的目的是为了有用武之地。梅贻琦还提倡学术自由，科学民主，并且主张学和术分开，文和理通科，提倡学生自主学习。有了他的这些主张，才有今天的水木清华。