1937年7月，卢沟桥事变的枪声引爆了全面抗日战争的导火索。战争开始没多久，天津、北京等华北军事要地就被日军攻陷。而此时住在北京城内的陈寅恪一家也在这个人心惶惶的时刻，迎来了又一场剧变。在北京沦陷之后，面对国破山河碎的凄惨景象，已经八十五岁高龄的陈三立开始绝食，这位久卧病榻的老人以这种决绝的方式表达对日本侵略者的抗议，无论陈寅恪怎么劝说，他都不肯进食，也拒绝服药。9月15日，已经绝食多日的陈三立终于走到了生命的尽头，爱国心切的他临终之时还在问：“外传我军在马厂得胜，不知确否？”
清末四大公子之一的陈三立就这样在日军的枪炮声中与世长辞。对于陈寅恪来说，父亲绝食以示反抗日本的决心让他深受感触。后来，在日本战败投降的消息传来之后，陈寅恪不禁感慨良多，父亲那绝食抗日的悲壮情景又在他眼前一一浮现，最后他挥笔写道：“国仇已雪南迁耻，家祭难忘北定时”，对这段国耻家恨，他毕生都刻骨难忘。
在日军攻陷天津、北京等华北重镇之后，国民党政府马上下令清华、北大和南开大学迁往湖南长沙混编成为一所临时大学。于是，陈寅恪在料理完父亲的丧事之后便马上带着家人仓皇逃离北京向长沙奔去。
从北京到长沙，一路向南，一路却都是凄惶与辛酸。路上随处可见在漫漫黄尘中拖家带口的逃难者，而混迹于逃难者人群中的陈寅恪一家也是一脸的凄惶与愤恨。可是，在这个国破山河碎的日子里，一家人能够从日军的铁蹄下逃出来已经实属不易了。
饱尝艰辛才辗转来到长沙，陈寅恪一家先是投宿到亲戚家，想等新学校混编完成之后再去讲课。结果，还没有等陈寅恪一家在长沙站稳脚跟，日本侵略军又将战火燃烧到长沙。于是，陈寅恪只能带着家人跟着清华大学组织的逃难队伍向着大后方云南前进，最后陈寅恪一家又从广西逃到了香港。陈寅恪的女儿陈流求后来在回忆这段躲避烽火的日子时说道：“我家只好继续登程，离长沙时已经霜冻。经衡阳搭长途汽车，星夜投宿零陵县，随后到达广西桂林市。桂林是母亲祖籍所在，外祖父母早已过世，我们和叔外祖父母叙谈仅几天，又急着赶路，在细雨濛濛中登上了长途汽车，经乐平到达梧州。晚间登上内河江轮沿西江而下，经虎门直达香港。”
1938年年初，心怀爱国之志的陈寅恪将妻儿安顿好之后，立马由香港返回云南蒙自的西南联合大学——他要回到学生们的中间去，他根本就无法容忍自己可以因为战火而放弃学生，哪怕他的选择对个人、对家庭来说并不是一个很好的选择。这就是陈寅恪，那个学贯中西的国学大师，那个有着一身不屈风骨的民国教授。1939年，年近五十岁的陈寅恪收到了英国牛津大学发来的教授聘请书，但最后，却因为国内时局的变化而未能成行，他在给妻子和儿子所作的《己卯秋发香港重返昆明有作》一诗中表明了自己的立场，以及自己对于祖国现状的不满。这首诗云：
暂归匆别意如何，三月昏昏似梦过。
残剩河山行旅倦，乱离骨肉病愁多。
狐埋孤骨催亡国，鸡犬飞升送逝波。
人事已穷天更远，只余未死一悲歌。
在西南联合大学执教的这段时期里，工作环境极度恶劣，身体又是一直抱恙，但是陈寅恪并没有因此而放弃学术研究工作。相反，他在这段时间内更是取得了非常不错的成就——在这段国恨家仇日日累积于心头的日子里，陈寅恪先后写出了《逍遥游向郭义及支遁义探原》、《敦煌石室写经题记汇编序》、《狐臭与胡臭》、《论李怀光之叛》、《庾信哀江南赋与杜甫咏怀古迹诗》、《陈垣明季滇黔佛教考序》、《顺宗实录与续玄怪录》、《读洛阳伽蓝记书后》等书稿，更是在1939年完成了他一生最为重要的研究成果之一，《隋唐制度渊源略论稿》。
1942年春天，日伪政权派专人请他前往敌占区上海做教授，薪酬待遇非常之优厚。对此，陈寅恪却是眉头都不皱一下就拒绝了。在拒绝日本人的同时，陈寅恪对于国民党当局也非常的不屑。当时，在国家深受日军铁蹄践踏的时候，一些没有骨气的文人却一个劲儿地奉承蒋介石，处处夸赞蒋介石，桂林的一些国民党御用文人竟然发起了向蒋介石献九鼎的无聊活动，并劝陈寅恪参加。对此，陈寅恪感到十分的愤怒与可笑，他愤然在《癸未春日感赋》一文中写下了这样一句，“九鼎铭辞争讼德，百年粗粝总伤贫”，以示讽刺。
而在这段时间里，对陈寅恪最大的打击就属于他的“眼疾”，由于工作生活条件太差，再加上陈寅恪每日读书研究的时间都特别长，最终他那本来就有问题的眼睛患上了视网膜脱落症。可以说，对于陈寅恪这样一位将生命都交给学术研究的学者来说，不能再有良好的视力让他继续钻研学问，那无疑是十分痛苦的——1945年除夕那天傍晚，从存仁医院看眼疾回到家中的陈寅恪内心十分的凄楚，窗外的爆竹声根本挤不走他内心的阴霾与担忧，他挥笔在纸上写下了这样一首诗：
天其废我是耶非，叹息苌弘强欲违。
著述自惭甘毁弃，妻儿何托任寒饥。
西浮瀛海言空许，北望幽燕骨待归。
弹指八年多少恨，蔡威唯有血沾衣。
抗日战争结束之后，之前已经去英国牛津大学任过一回教授的陈寅恪，又一次接到牛津大学发来的任教邀请函。这时，为了能够治好眼疾，陈寅恪便接受了牛津大学的邀请辗转香港前往英国。可是，令陈寅恪没有想到的是，最后等他从英国医生的手术台上下来之后，他的眼疾不但没有任何好转，还比之前更加严重了——捧着双眼失明已成定局的诊断书，陈寅恪怀着悲戚的心情辞去了他在牛津大学的教职，返回大陆，再次出任清华大学文科教授，继续从事他所挚爱的学术研究。