顾毓琇的大儿子顾慰连，1929年冬出生在杭州，解放后曾任东北农学院副院长。二儿子顾慰庆，1932年秋出生于上海，多届全国政协委员。大女儿顾慰文，1934年春出生于北京协和医院，上世纪80年代成为著名教授。1949年5月9日，顾毓琇在时代大变革之际不得不离开上海赴台湾。但年仅15岁的大女儿顾慰文不从，即使家人把她锁在三楼，她还是偷偷从窗外的落水管爬下逃脱。5月11日，顾毓琇夫妇带领顾慰连、顾慰庆及其他儿女乘“中兴轮”抵基隆，当晚到达台北。但不久，顾慰连、顾慰庆兄弟俩又摆脱父母，重返大陆，迎接解放。三儿女坚持离开家庭的谜团，多年来一直困惑着顾毓琇夫妇，直到周总理接见之夜，才得知谜底：三个孩子早在学生时代就加入了中共地下组织。
几十年后，顾慰庆说：“我们兄妹之所以青少年时代就加入中国共产党，当然是由于党的影响和组织的培养，但细细回想起来，与父母从小教导我们要做一个爱国、正直的人，也是分不开的啊！”
顾毓琇13岁考入清华，22岁与吴文藻、梁实秋、孙立人、吴大钧结伴赴美进修。他就读于麻省理工学院，25岁取得电机博士学位后应聘于通用公司任工程师。27岁回国后历任教育部次长、上海市教育局局长、中央大学、交通大学、政治大学校长，以及清华大学工学院院长、国立音乐学院首任院长。
顾毓琇在清华求学期间，适逢新文化运动及五四运动，开拓了他的眼界。科学和文学，他兼而爱之。他开始用胡适首倡的白话文写作和尝试着翻译一些外国的短篇小说和剧本。1921年，他与梁实秋、闻一多等组织清华文学社并任小说组成员兼戏剧组主席，同时担任清华戏剧社社长。翌年，他的戏剧处女作《孤鸿》问世，而所写的长篇小说《芝兰与茉莉》经郑振铎推荐列入文学研究会丛书。赴美留学期间，他潜心科研之余，仍大力进行戏剧创作，其中《琵琶记》1927年先后在波士顿和纽约上演，梁实秋饰蔡中郎，冰心饰宰相之女，谢文秋饰赵五娘，博得当地报刊一致好评。抗战时期，他随清华大学迁往长沙，与国立剧专的曹禺相遇共创抗战剧。他目睹长沙当时被日机轰炸情况写出大型话剧《古城烽火》，和曹禺的《蜕变》等剧在重庆公演，轰动一时。
顾毓琇夫妇有五男三女八个子女。生于1939年的二女儿顾慰慧，因病存活不久即夭折。顾毓琇曾满怀悲痛专著《慰慧》一文，以示慈父的悼念。三儿顾慰华、四儿顾慰中、五儿顾慰国、小女儿顾慰民均于早年随父母定居美国。顾毓琇晚年曾经8次重返故里无锡为先人扫墓，并用“我饮惠泉泉甘美，一曲高歌震万古”的诗句表达对太湖故乡的一往情深。值得顾毓琇欣慰的是，每次夫妇俩回国，国内的三对儿辈夫妇总是专程赶到机场迎接；而回到美国，又有在美国的儿女夫妇接候、护送。
顾毓琇和香港特区行政长官董建华的父亲董浩云曾是亲密知己，曾多次探讨教育子女之道。1997年香港回归，作为晚辈的董建华即亲笔致信顾毓琇：“回忆先父生前屡次盛赞世伯学问道德，建华一直怀有敬仰之心。建华唯有兢兢业业，为确保香港的安定繁荣而努力。”
著名物理学家吴健雄去信总是尊称“毓琇大师”，曹禺生前一直称他为“老师”。尽管如此，顾毓琇在教育子女方面，仍难忘周总理对他长子顾慰连的教诲：“你在东北从事植物种子的研究与教学，我建议你，既然日本人对中国的大豆有特殊的兴趣，你也应该研究大豆文化。”顾毓琇自己也不断辅助儿女们攻钻学业。1979年，大女儿顾慰文获国家奖学金，可以到美国进行为期两年的学术研究。4月22日，慰文到华盛顿，顾毓琇即前去接女儿到费城，并联系去宾夕法尼亚大学研究院攻读系统工程硕士学位，直到1981年学成回国。
海内外媒体称誉顾毓琇是“电机权威、教育专家、文坛耆宿、桂冠诗人、话剧先驱、古乐泰斗、爱国老翁”，这28个字概括了他的一生风采。