1952年秋，郭影秋担任云南省政府副主席。当时云南省政府主席是陈赓，省委书记是宋任穷。云南省是少数民族最为集中的省份之一，几乎占全省总人口的三分之一。由于历史遗留下的“大汉族主义”的不利影响，各少数民族与汉族积怨颇深，各少数民族之间也存在矛盾，常有相互械斗的事情发生。此外，少数民族大多生活贫困，生产力低下，有的尚处于“刀耕火种”的状态，这些都增加了工作的难度。郭影秋任职期间将大部分时间、精力都投入到少数民族边远地区的建设、发展中，他不但狠抓经济建设，还妥善处理民族矛盾，排解民族纠纷，并建议中央卫生部派来了医疗工作队，较好地解决了少数民族一些生活疾苦问题。他领导人们在边远地区修桥筑路，改进了山区的交通状况。由于他政绩斐然，深孚众望，1955年被推选为云南省长。
郭影秋虽然身居高位，但对教育情有独钟，对办好高等学府饶有兴致。20世纪50年代中期，党中央提出向科学文化进军，加强对高等学校的领导。社会上一些人则议论“共产党领导不了高校”，甚至有人公然要共产党“退出高校”。郭影秋主动向中央“请缨”，要求到教育部门工作。他从一个共产党人的责任心出发，“不相信共产党领导不了科学文化和教育事业，也不相信共产党人成不了业务上的内行”。1957年7月，当时的中央组织部长安子女找郭影秋谈话，转达了政治局的意见，决定调他担任南京大学校长兼党委书记。
对于郭影秋的此举，很多人不理解。当时有人问他为什么要“弃官从教”，他回答道：“省长、校长并没有大小、高低之分，只是职务分工上的不同罢了。无论干什么事，都同样是为人民服务……而且，我对教育工作很感兴趣，也有感情。特别到高等院校里与高级知识分子交朋友，同他们打成一片，既能提高自己的知识水平，又可为国家培养有用人才，创造科研成果，岂非‘一举两得’吗？”他的话令人受益匪浅。
后来，周恩来总理十分赞赏地对云南籍的辛亥革命老人李根源说：“贵省的省长郭影秋，不愿当省长，自告奋勇到大学去”。