（双侧卵巢颗粒细胞瘤）
病历摘要
患者女，35岁。产后11个月，头晕乏力半年，下腹部发现肿物半个月，由外院转入我院。患者妊娠4个月时贫血，血红蛋白70g／L。妊娠41周行催产素引产未成功而行剖宫产。当时血红蛋白80g／L，术中发现于宫前壁有直径2.5cm小突起，诊断为子宫肌壁间小肌瘤，未予处理。双侧附件情况不详。术中未输血，产后未哺乳，40d后月经恢复。产后6个月，右下腹痛1周，未行妇科检查，按炎症处理后好转。2个多月前开始饭后腹胀，下肢乏力，面色苍白。检查血红蛋白64g／L，经骨髓穿刺诊断为缺铁性贫血。补铁剂治疗1周，血红蛋白降至39g／L。再次行骨髓穿刺诊断为溶血性贫血。因伴高热39.5℃住某医院，检查右下腹压痛及反跳痛。按阑尾炎治疗，同时给予强的松每日60mg，1周后血红蛋白升至60~90g／L，网织红细胞由0.05降至0.02~0.03，白细胞、血小板正常，Comb"s试验阴性。2周后患者发现下腹部有一苹果大肿物，可活动，无压痛。继而出现腰骶部持续剧烈疼痛，并向下肢放射。疼痛逐渐加重致行走困难。盆腔检查发现盆腔及下腹部实性肿物25cm×20cm×17cm，部分呈囊性，伴发热。患者转入我院妇科。
入院检查体温38℃、红细胞沉降率104mm／h，血红蛋白65g／L，白细胞12.3×109／L，血小板146×109／L、网织红细胞0.006。尿素氮8.2mmol／L，乳酸脱氢酶38.9μmol·s-1／L。其余化验正常。B超提示：双侧附件及子宫后方多发实性肿物，部分囊性变，并有少量积液。首先采用对症治疗，因腰骶部疼痛剧烈，每日用强痛定、度冷丁止痛，并每日给予强的松60mg。经输洗涤红细胞、白蛋白后，血红蛋白达76g／L。入院第6d因肿物生长迅速，疼痛日益加重，行剖腹探查术。术中见清亮腹水1000ml，盆腹腔充满大团块分叶状实性肿块，与大网膜、腹壁、膀胱、子宫粘连，并浸润小肠。子宫正常大小，左侧卵巢为10cm×8cm×4cm，右侧卵巢为15cm×10cm×6cm，囊实性。因肿物与盆壁粘连紧密，术中仅切除大部分肿物，共4000g，肿物最大直径14cm。同时切除子宫、双侧附件、大网膜及被浸润的小肠13cm。术后右侧盆壁残存4cm×5cm、4cm×4cm及4cm×3cm肿瘤组织，肝下有播散小结节。术后1周血红蛋白110～120g／L，体温37℃~38℃，右下腹可触及实性肿物，直径6~7cm，呈结节状。术后4周右下腹肿物增大至脐上3指，约28cm×20cm，体温持续38℃以上，并伴呕吐。腹腔注射5—氟尿嘧啶1000mg，未能控制肿瘤生长。术后8周腹部可触及肿物充满腹腔，如足月妊娠大小，每日腹泻10多次，持续高热、昏迷，血红蛋白降至34g／L，血小板16×109／L，4d后患者死亡。
切除肿物病理检查双侧卵巢颗粒细胞瘤。多结节状弥漫型，伴囊性变及出血坏死。肿物浸及子宫肌层、回肠肌层及肠系膜。
讨论
甲医师患者最初以溶血性贫血为主要表现，应用激素治疗半个月发现下腹部肿物，生长快、疼痛剧烈。转入我科后，请血液科医生多次会诊，认为患者为免疫性溶血性贫血。主要机理由于肿瘤细胞代谢产物为抗原，使机体产生抗体，作用于红细胞，使其破坏，发生溶血及贫血。Comb"s试验是在应用大量激素后测定，可能为假阴性。恶性肿瘤合并溶血性贫血常发生在淋巴肉瘤病例。治疗原则应以激素治疗配合输洗涤红细胞。此患者因病情进展太快而行急诊手术。据多数文献报道，此类肿瘤多为低度恶性。此例患者为临床III期，合并溶血性贫血，应对其临床、病因、病理及处理等问题，进行分析讨论。
乙医师卵巢颗粒细胞瘤的生物学行为不尽一致。一般认为属于低度恶性或潜在恶性，肿瘤转移或呈浸润性生长，是最可靠的恶性指征。组织病理学检查只能辅助诊断，不能提示此类肿瘤的预后。
丙医师颗粒细胞瘤为恶性，但可分为低度恶性、中度恶性、高度恶性。有人认为，组织形态学上有CallExner小体者，常为低度恶性；条索状者为中度恶性；而弥漫型者，恶性程度较高，预后不好。现在比较倾向于依靠细胞分化决定其恶性程度。此例患者病理切片显示组织形态为弥漫型，核分裂相较多，其临床表现高度恶性，可能与溶血性贫血互为因果。
丁医师颗粒细胞瘤占所有卵巢肿瘤的2％，占恶性卵巢肿瘤的3％~10％。自出生至90岁，各年龄组的妇女均可发生，约50％发生在绝经后，青春期前很少超过5％，平均发病年龄为60岁左右。有人提出，此瘤来源于未发育的卵泡上皮，并有动物试验证明，卵子不继续存活后，残存的卵泡物质在促性腺激素不断刺激下可生长发展为肿瘤。此瘤症状常与其分泌激素及年龄有关，青春期前发病的患者约7％～10％，有性早熟，生育年龄发病的患者常月经不调，老年人可有绝经后出血，生育年龄发病的患者，15％有急腹痛症状与异位妊娠相似。此瘤1％～6％发生在卵巢双侧，肿瘤直径可为1～40cm，约90％的肿瘤有囊腔，50％以上患者肿瘤有陈旧性出血。由于病理组织结构变化较多，往往易将其他肿瘤误诊为此类肿瘤。Stenwing复习177例诊断为此类肿瘤的患者资料，约23％不应诊断为此类肿瘤。美国JohnsHopkins大学5位病理学家认为，根据其形态结构评定恶性程度非常不易，患者临床分期是决定预后的关键。Fox及Schwartz分别提出，弥漫型肿瘤患者的生存率分别为0％及55％。总之，影响预后的因素有：（1）临床分期；（2）肿瘤是否破裂；（3）瘤体直径大于10~15cm；（4）年龄大于40岁。本例除年龄外，其他因素均具备，并合并溶血性贫血。病理切片可见大量核分裂相，淋巴管内有癌栓，切片上可见溶血，均影响预后。此患者无不规则出血史，但有腹痛，用激素治疗后腹痛明显才发现肿物，手术后又不能停用激素以致短期内残存肿瘤迅速增长。一般实体肿瘤倍增时间为20d左右，而此患者术后1周在腹部即可触及直径为6～7cm大小的肿物，术后4周触及肿物明显增大，直径约28cm。此患者应尽快放疗，因颗粒细胞瘤对放疗相对敏感，如果放疗无效可再试用化疗。个别有报道用5氟尿嘧啶、更生霉素及环磷酰胺治疗或单用马法蓝治疗。最近有作者报道，可以糖蛋白Inhibin作为肿瘤标记物进行检测，国内尚未见报道。
戊医师关于此患者的病理诊断及肿瘤的恶性程度，谈两点意见。第一，关于病理诊断。此患者35岁，送病理检查标本为肿物、子宫和附件。肿物巨大，直径约30cm，与左侧卵巢粘连，外形不规则，由多数肿块组成，大小不等，直径为2~10cm，每块肿块均有包膜，大部分肿块破裂。肿物与肠管、肠系膜粘连成团，切面白色、质软、糟脆，部分囊性变。右侧卵巢直径10cm，包膜完整，剖面同左侧卵巢。镜下两侧卵巢肿瘤组织形态相似，细胞小、圆形，胞浆浅染、边界不清，核圆形或卵圆形，核膜清楚，染色质均匀，容易找到核纵沟，核分裂相多见。肿瘤细胞弥漫分布，肉瘤状或间质分隔成大片。未见腺样结构，可见疑似CallExner小体，淋巴管可见多数瘤栓。为区别神经母细胞瘤及淋巴瘤，又行免疫组化Lca及Nse染色均阴性。此例诊断为卵巢颗粒细胞瘤无疑。第二，关于恶性程度。此类肿瘤多数为低度恶性或潜在恶性。其特点为晚期复发，5年生存率为80％左右。个别报道可达97％，10年生存仅为70％左右。但个别病例恶性程度很高。决定预后的主要因素为：（1）临床分期；（2）肿瘤体积；（3）肿瘤的囊性或实性；（4）肿瘤发生的部位；（5）组织学类型；（6）核分裂相多少；（7）肿瘤有无坏死；（8）机体免疫机制如何；（9）治疗方法。此患者各种病理所见均属于高度恶性类型。另外，此患者严重贫血，使用大量激素，抗肿瘤免疫机制受到影响，预后很差。
己医师患者为卵巢颗粒细胞瘤，但最初以贫血发热就诊，经用大量激素治疗，虽然贫血略有缓解，但未解决其主要问题，以致肿瘤迅速发展。我认为，肿瘤的发展与激素的应用有一定关系，应尽快减少激素用量，加用抗肿瘤治疗、放疗或化疗。
庚医师溶血性贫血分为两大类：一是遗传性；二是获得性。后者又分为四种：（1）自身免疫性；（2）药物引起；（3）肿瘤；（4）毒素病毒刺激。此例经手术及病理证实为卵巢颗粒细胞瘤Ⅲ期合并溶血性贫血，Comb"s试验阴性，排除了自身免疫性。文献报道，恶性肿瘤与溶血性贫血有关，多发生在晚期癌。常见于前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胆管癌、胃癌及卵巢癌。颗粒细胞瘤并发溶血性贫血较少见。其病因已经证实为：晚期癌患者血液呈高凝状态，有并发DIC的可能。发生机理为：（1）癌细胞释放组织凝血活酶样物质进入血循环，诱发DIC；（2）恶性肿瘤患者常有高纤维蛋白原血症，促进DIC的发生；（3）瘤细胞在血管内栓塞，迁移及浸润，导致血管壁损伤，使局部循环障碍，血小板在血管内黏附聚集，消耗了大量血小板，形成微血栓及血小板减少。红细胞通过微血栓或瘤栓损害的血管时，由于机械性挤压发生溶血，在末梢血涂片中可见到红细胞碎片和芒状红细胞。临床称为微血管病性溶血性贫血。应在治疗原发病的同时纠正贫血。可输洗涤红细胞、肝素或抗纤维蛋白溶解药物，给激素辅助治疗。我建议，今后对晚期癌患者，应检查：纤维蛋白原、凝血酶原时间、血小板及末梢血涂片等。有些患者发生DIC往往是亚临床型，仅实验室检查结果异常，临床可无症状和体征。所以，通过实验室检查，可能发现更多晚期癌合并溶血性贫血。
辛医师像此例恶性肿瘤患者并发溶血性贫血，而最初表现为溶血性贫血的病例，是十分少见的。1962~1986年24年间，文献仅有77例类似的报道。其中2例为卵巢癌。此类贫血以红细胞破碎为特征。其发病机理是在小血管受损的基础上，首先发生DIC之后纤维蛋白网内的红细胞破坏，而产生溶血以至贫血。文献报道的77例中，绝大多数为产生黏蛋白的腺癌，其中胃癌35例，占第一位。黏蛋白是一种前凝血质，能促使微血管病性溶血性贫血的发生。
壬医师此患者应用大量激素后，溶血性贫血有所缓解，并不能证明是由于自身免疫引起的贫血，症状缓解可能是使用激素疏通了微循环，而贫血有所改善。手术后由于缩减了大量肿瘤组织，短期内血红蛋白达100~120g／L。但当肿瘤细胞没有得到抑制，而迅速增长后，溶血性贫血并没有因为激素的使用而进一步维持或改善。相反，贫血再一次加重，血红蛋白又下降至34g／L，血小板降至16×109／L。大量激素却抑制了机体免疫功能，导致肿瘤倍增时间缩短，术后2个月肿瘤充满腹腔，如足月妊娠大小。加之患者术后一直发热、贫血，一般状况极差，无论放疗、化疗都很难进行。虽然我们竭尽全力采取了各种治疗方案，但预后很差，患者高热、昏迷、腹泻持续4d后死亡。
（北京医科大学附属人民医院李蔚范）