洪武二十三年，燕王朱棣受封北平，督师北伐残元，节制傅友德、蓝玉军。在这种情况下，郑和被分发到燕王府服役，很快受到朱棣重用，并逐步成长为一员能征惯战的军事将领。
建文元年(1399年)，朱棣发动“靖难之役”，29岁的郑和随从南征，英勇善战，屡建奇功。特别是在建文三年的郑村坝(今北京东)一战中，表现神勇，功勋卓着，受到朱棣赞扬。永乐二年(1404年)郑和因此战之功而得赐姓郑，同时擢升为内官监太监，负责修造宫室陵墓、采办宫廷婚丧礼仪所需珍宝、香料等事宜。旋升司礼监掌印太监，故时人称之为“三保太监”或“三宝太监”。
永乐三年以后，郑和多次奉成祖之命，率明朝大型外交使团出海，开展广泛的外交活动。洪熙元年(1425年)二月，仁宗命郑和以下番诸军守备南京，任守备太监。史称“南京设守备，自和始也”。
宣宗宣德五年(1430年)元月，郑和最后一次出海，返回途经古里(今印度马拉巴海岸科泽科德)时病逝，遗体可能安葬在古里，发辫等遗物归葬南京牛首山南麓周昉村（关于郑和去世之地和安葬之处，《明史》卷三〇四《郑和传》未载。《郑和家谱》(藏于北京民族文化宫)只说郑和“亡于王事，归葬牛首山，赐祭田万顷”。明天顺元年(1457年)佚名氏所撰《非幻庵香火圣像记》则说郑和在归途中卒于古里，清同治朝修《上江两县志》记郑和卒地与此相同，其文云：“太监郑和墓。永乐中，命下西洋；宣德初复命，卒于古里，赐葬山麓。”此处“山麓”虽指牛首山麓无疑，但仍不能说清郑和葬地。林松引李士厚调查所得郑和18世孙郑流红口碑传说，认为“郑和死在外国，埋在外国，一个黑脸亲属将他的发辫装进他靴子里带回，埋在牛首山……诸说大体相符，似可信”。此二处“外国”可视作“古里”。见林松：《论郑和的伊斯兰教信仰--兼评郑氏“奉佛”、崇道说》注释（31），载《郑和下西洋论文集》第2集，南京：南京大学出版社，1985年。）。
郑和一生中最伟大的经历是作为明朝正使，率领庞大的外交使团多次下西洋，“浮历数万里，往复几三十年”（黄省曾：《西洋朝贡典录·自序》。），遍历亚非三十多个国家和地区，为明朝前期的对外交往活动作出了巨大的贡献，为中外人民的友谊谱写了光辉的篇章。但是，郑和能有这样的经历和成就，除了需要有明朝强大的政治力量和雄厚的经济基础作为后盾外，还需要有朱棣本人强烈的开拓意识与郑和本人良好的外交素质作为必备条件。
人所共知，朱棣是通过武力夺取皇位的，因此，他在即位之初，就深感不安，为了替所谓的“靖难之役”作辩解，消除周边各国的疑虑，提高自己的国际威望，谋求安定和平的国际环境，发展与亚非各国间的友好外交关系，使世界得以认识明朝，也使明朝得以认识世界，立即并持续地开展广泛的外交活动势在必行（《明史》卷三〇四《郑和传》云：“成祖疑惠帝亡海外，欲踪迹之，且欲耀兵异域，示中国富强。”此说不足取，学者多有辨证。参见罗仑《朱棣赋予郑和的外交任务》、范金民《郑和下西洋动因初探》两文，均载《郑和下西洋论文集》第2集，南京：南京大学出版社，1985年。）。于是，从洪武三十五年(1402年)（朱元璋卒于洪武三十一年(1398)，这里的洪武三十五年(1402)就是明惠帝朱允炆建文四年，由明成祖朱棣改称。）起，朱棣就陆续派人出使周边各国各地区。永乐三年(1405年)，朱棣又选中郑和出使西洋，令其开展最大规模的外交活动。史载：“永乐欲通东南夷，上问：‘以三保领兵何如？’（袁）忠彻对曰：‘三保姿貌才智，内侍中无与比者，臣察其气色，诚可任。’遂令统督以往，所至畏服焉”（袁忠彻：《古今识鉴》卷八。）。
郑和之所以被选中，成为明朝正使，屡次委以下西洋的重任，主要原因有三。第一，如前所述，郑和在燕王府时已受到赏识，“靖难之役”中又立有大功，早已成为朱棣最得心应手的心腹之人。第二。郑和出身穆斯林世家，是圣裔赛典赤·赡思丁六世孙。而赛典赤在元代任云南平章政事期间，治滇有方，树立了崇高的威望，为云南各族各界和毗邻各国各地区所敬仰、称颂。朱棣为了安定内外，认识到利用赛典赤家族影响的重要意义，因此会自然而然地寻找与赛典赤有直接关系的人物，而郑和恰好是这样的人物。第三，郑和是一位真有多种天赋和能力的难得人才。这是三个原因中最主要的一个。正如袁忠彻说，“三保姿貌才智，内侍无与比者”。另外一些材料也有类似的说法。如《马哈只墓志铭》云：“和自幼有才志”；《郑和家谱》云：郑和“才负经纬，文通孔孟”；《明书》云：郑和“丰躯伟貌，博辩机敏”（《明书》卷一五六，《郑和传》。）；《明外史》云：“和有智略，知兵习战，帝甚倚信之。”（《古今图书集成·明伦汇编·宫闱典》卷一三二引。）显然，这些天赋和能力是与他的家世和经历分不开的。其中，“才负经纬，文通孔孟”，正是赛典赤家族自元以来竭力推广和传播中国封建文化的结果；“博辩机敏”，“知兵习战”，是郑和本人长期在风云突变的戎马生涯中锻炼的结果；而“丰躯伟貌”是外交人才不可缺少的条件，这很可能是在他身上依然保留着中亚人种的某些特征。除此之外，郑和还有可能通晓中亚诸种语言。由此可见，郑和所具备的家世、学识、机敏、语言、仪表等条件，的确是一个最佳的外交人选。
(二)七下西洋的历程及其伟大意义
“西洋”是一个与“东洋”相对而言的地理概念。一般认为，东西洋的概念起源于古罗马时代，至十三世纪下半叶，经阿拉伯传入中国。如元代《大德南海志》残本和《岛夷志略》中已有小东洋、大东洋、小西洋和西洋等称谓。其时，东西洋的划分，自今康道尔岛迤南经加里马达海峡至巽他海峡为界，以东称“东洋”，以西称“西洋”，而今康道尔岛以北的占城、真腊、暹罗等国是中国近邻，一般不包在东、西洋范围之内。这种情况直到十五世纪上半叶郑和下西洋时仍没有实质性的变化。
郑和时代，“下西洋”的概念，一般含义主要是指通航印度，但具体到郑和的“下西洋”，“西洋”一词就包括了两层含义：一是泛指海外各国；二是指郑和七次出使，每次必到印度洋地区的西洋国，而这个西洋国在元明时代是指以今南印度马拉巴海岸的科泽科德及其邻近的梵答剌亦纳为中心的国家。科泽科德和梵答剌亦纳二地在元代汪大渊的《岛夷志略》中分别称为下里和古里佛，明初改称古里和西洋剌泥。因此史籍中在提到郑和下西洋时，既指包括古里和剌泥二地在内的广义上的西洋国，又指仅包括剌泥一地在内的狭义上的西洋国（参见沈福伟：《郑和时代的东西洋考》，载《郑和下西洋论文集》第2集，南京：南京大学出版社，1985年。）。
1.第一次下西洋
朱棣即位后，在东南亚地区发生了一连串的事件，使明朝陷于非常不安的境地。如洪武三十五年九月戊子，一批从“东南诸夷”返回南京的明朝使者向朱棣报告，称“诸夷多遁居海岛，中国军民无赖者潜与相结为寇”（《明成祖实录》卷十二。），威胁海道安全。永乐元年(1403年)，安南不仅在王位继承问题上欺骗朱棣，而且屡次入侵占城（《明成祖实录》卷十八、卷二一。）。另外还有爪哇东西王内战问题、占城入侵爪哇问题等。为了改变这种严重的政治形势，建立起明朝与东南亚各国的正常外交关系，同时在海外各国面前为“靖难之役”作一些辩解，于是郑和开始了他的第一次下西洋活动。
永乐三年(1405年)六月，正使郑和、副使王景弘等携带朱棣给各国的“敕书”，率领27800余名将士，分乘62艘宝船和140余艘其他船只，开始了第一次下西洋。船队满载织锦绸缎、纻丝布匹、陶器、瓷器、金银铜铁器及钱币、馈赠品等，从龙江船厂出发，由江苏太仓刘家港入海，经福建五虎门，抵占城(今越南中南部)、爪哇、苏门答腊、南渤里(以上均属今印度尼西亚)、锡兰山(今斯里兰卡)、古里(今印度科泽科德)等国，于五年九月初还朝。
此次远航，郑和船队遭到旧港(即今苏门答腊岛东南部的巨港)酋长陈祖义和爪哇西王都马板所部袭击。史载，“和至旧港，遇义等，遣人招谕之。祖义等诈降，而潜谋要劫官军”，又“爪哇西王与东王相攻杀，遂灭东王，时朝廷遣使往诸番国，经过东王所治，官军登岸市易，为西王所杀者一百七十余人”。但陈祖义的阴谋被郑和察觉，等祖义率众来劫，“和出兵与战，祖义大败，杀贼党五千余人，烧贼舡十艘，获其七艘及伪铜印二颗，生擒祖义等三人”。回到朝廷后献给朱棣；而西王闻部下杀明使，也很害怕，遣使亚烈加恩等随郑和船队前来谢罪。因此总的来讲，这次远航访问是顺利的，取得了圆满的成功，最远抵达了印度西海岸，招致很多东南亚、南亚各国各地的使者随郑和船队入明朝见。朱棣兴奋之余，大加赏赐。
2.第二次下西洋
鉴于郑和第一次下西洋时发生了陈祖义和爪哇西王袭击明使的严重事件，朱棣决定再次派郑和等人下西洋。永乐五年九月底，郑和奉命二下西洋。他领有249艘舰船组成的庞大船队，沿着第一次开辟的航路，先后抵达占城、暹罗(今泰国)、爪哇、满剌加(今马六甲)、南渤里、锡兰山、加异勒(今印度南端卡亚帕塔纳姆)、柯枝(今印度柯钦)、古里等国。此次航行，郑和每至一国，即开读朱棣“敕书”，向海外各国说明朱棣“奉命君主天下”，要求各国“只顺天道，属守朕言，循理安分，勿得违越，不可欺寡，不可凌弱”，欢迎各国“虏诚来朝”（李士厚：《郑和家谱考释》，转引自罗仑：《论朱棣赋予郑和的外交任务》，刊《郑和下西洋论文集》第2集，南京：南京大学出版社，1985年。）。完成任务后，于七年六七月间返朝。
3.第三次下西洋
为巩固明朝同已通好国家的关系，永乐七年九月下旬，郑和率船队三下西洋。船队从刘家港出发，抵达占城、真腊(今柬埔寨)、淡马锡(今新加坡)、满剌加、阿鲁(今马六甲海峡阿罗亚群岛)、苏门答腊、南渤里后，分为两支：一支向加异勒、阿拨巴丹(今印度奎隆西北)、甘巴里(今印度南端科摩林)；另一支由郑和亲自率领向小葛兰(今印度奎隆)、柯枝、古里方面行进。返回途经锡兰山时，遭到该国国王亚烈苦奈儿的袭击。史载，亚烈苦奈儿“不辑睦邻国，屡邀击其往来使臣，诸番皆苦之”。早在郑和等此次西航至锡兰山时，亚烈苦奈儿即“侮慢不敬，欲害和，和觉而去”，“及和归，复经锡兰山，遂诱和至国中，令其子纳言索金银宝物，不与，潜发番兵五万余劫和舟”。结果，被郑和船队击败。九年元月，郑和船队携带各国使臣及俘虏亚烈苦奈儿等回到南京（《明成祖实录》卷七七。不久，亚烈苦奈儿被放还，参见《天妃之神灵应记》，《吴都文粹续集》卷二八，《道观》。）。
4.第四次下西洋
永乐十一年十一月，成祖以印度沿岸以东有些国家尚未臣服通好，特命郑和等携带“敕书”前往招抚，遂有郑和四下西洋。郑和一行访问了满剌加、苏门答腊、爪哇、占城、古里、南渤里、彭亨(今属马来西亚)、急兰丹(今马来西亚哥打巴鲁)、加异勒、忽鲁谟斯(今伊朗霍尔木兹岛)、溜山(今马尔代夫)、孙剌(今爪哇岛东英德岛北岸)等国家和地区，传达了明王朝要求发展友好关系的愿望，于十三年夏回到南京。此次航行，郑和等在苏门答腊遭到袭击。史载，“和奉使至苏门答腊，赐其王宰奴里阿必丁彩币等物。苏干剌乃前伪王弟，方谋弑宰奴里阿必丁，以夺其位，且怒使臣赐不及己，领兵数万，邀杀官军”，但郑和“勒部卒及国人御之，大破贼众，追至南渤利国，俘以归”（参见《明史》卷三二五，《外国传》六，《苏门答剌》；《明成祖实录》卷九七。）。
5.第五次下西洋
至永乐十四年，明朝的声威已远震海外，东西贸易往来也已发展起来。在这种形势下，郑和于是年十二月奉命五下西洋。这次航行的主要任务是护送各国使臣回国和采买各种珍奇物产、动物。船队经占城、彭亨、爪哇至满剌加、苏门答剌、南渤里、翠兰屿(今大尼科巴岛)、锡兰、柯枝、古里，西行至忽鲁谟斯、祖法儿(今多法尔)、阿丹(今也门亚丁)、剌撒(今也门木卡拉附近)，南至非洲东海岸木骨都束(今索马里摩加迪沙)、不剌哇(今索马里布腊瓦)、麻林(今肯尼亚马林迪)，返国时，沿途各国派使臣随船来华，十七年七月回到南京。
6.第六次下西洋
永乐十九年正月，郑和奉命六下西洋，主要任务是护送忽鲁谟斯等16国使臣回国。此次航行，远抵阿拉伯半岛和非洲东海岸，途中曾回访榜葛剌(今孟加拉)，于二十年八月回到南京。
7.第七次下西洋
永乐二十二年七月，成祖病逝，仁宗朱高炽继位，不到一个月即死去。宣宗朱瞻基继位后的数年中，海外各国来者渐少，说明明朝威望有所下降。为改变这种情况，遂一面不断遣使沿陆上丝绸之路出使西域各国各地区，一面再次派郑和等人下西洋。