元末农民起义历时18年，推翻了元朝的统治。1351~1363年是以刘福通、韩林儿为首的红巾军活动时期。其间，于元至正十七年（1357年），起义军李喜喜部破宁夏，今灵武、中卫、中宁等地是其活动范围。元廷急调兵部尚书察罕贴木儿、大将李思齐等阻击红巾军。察罕贴木儿所部为元军主力，李思齐部为汉族地主武装，红巾军在其打击下最后溃散。
明洪武元年（1368年）正月，朱元璋于南京建立明王朝后，明军先后三次进军甘肃、宁夏，同残元势力形成拉锯形势。洪武元年八月，明将徐达进攻元大都（今北京），元末帝北走，元朝灭亡，但蒙古军还有一定势力。元将扩廓帖木儿（又名库库特穆尔，本姓王，小名王保保）由河南败退山西，转入宁夏收集残部，负隅顽抗。次年三月，徐达由山西进军陕甘，后越六盘山占领开城（今固原开城），进而进占西安州（今海原境），元豫王望风而逃。五月，徐达遣右丞薛显率军5000北上，追豫王至鸣沙，俘毛祥、尹铎、李遵正等元朝官员及车辆，将西安州所获男女7000余人迁送京城安置。其后，元朝残余势力仍不断攻击明边境城镇，危害宁夏严重者为元将王保保。明军与王保保在宁夏（今银川市）、中卫、中宁、海原往来攻伐，互有胜负。
为消除北方边境的危害，明太祖遣大军先后进行了八次北征。
洪武三年（1370年）正月，为消除王保保西北边患，朱元璋命徐达为征虏大将军，兵分两路：徐达率冯胜、邓愈、汤和等为西路军，自潼关出，趋定西，直取王保保；大将李文忠率东路军出居庸关，入沙漠，追击元顺帝，“使彼此自救，不暇应援”。同时，以北平守御华云龙及大同指挥使金朝兴等先行进攻云中地区，以分散敌人注意力并策应两路军作战。是年四月，徐达率师抵达甘肃定西，王保保正围攻兰州，闻徐达军至，撤围趋战，屯军定西县北之车道岭。徐达遣冯胜率军趋沈儿峪口（今甘肃定西县西北车道岭南），与王保保军隔沟对垒，一日数战，不分胜负。王保保率元军凭借坚固营垒、险地，顽强坚守，明军无可奈何。在两军相持不下的时候，王保保密发兵千余人，由间道潜劫明军东南垒，明军皆惊慌无措，徐达率兵救之，斩首数名临危退却将士，军垒才得以保存。翌日整军出战，徐达亲临督战，将士奋力拼杀，遂大败元军，俘获元王公和官吏1800余人，将校、士卒8.45万人，获马15280余匹，元军几乎全军覆没。王保保仅与妻子、儿女数人北逃，至黄河得“流木”（木排）以渡，经中卫逃入蒙古草原，退守阿拉善、额济纳两旗。明将郭英追击至中卫，不及而返。王保保败退后，徐达乘机扩大战果，指挥明军占领了宁夏、甘肃以及陕北许多地方。
此次明军远征，两路军均获大胜。元在塞外势力虽一时受挫但并未消灭，元将王保保经年余休养生息，势力又渐恢复，在元主策动下，又不断南犯，再次成为威胁甘宁边境的主要势力。为防止元军死灰复燃，洪武五年（1372年），明太祖命徐达为征北大将军，进行了第二次北征。此次北征，中路徐达军战败，东路李文忠军胜负相当，唯西路军冯胜获胜。此后，明太祖对元人展开和平攻势。洪武七年（1374年），朱元璋命元降将李思齐出使蒙古，招降扩廓（王保保）。扩廓看到元朝确实气数已尽，决心降明，并断其一臂以示诚意，次年扩廓死。
洪武十三年（1380年）三月，明太祖命平西侯沐英率陕西军至灵州，开始第三次北征。侦知故元国公脱火赤等驻兵伊集乃路（今内蒙古额济纳旗黑城），沐英遂率军渡过黄河，过中卫沙坡头，涉流沙，经七日夜突至其境。兵分四路合围，一袭其背，二掩其左右，沐英率骁骑当前，在夜幕下马衔枚以进。明军猝至，脱火赤等大惊，不知所措，遂皆被擒。
其后至洪武二十九年（1396年）三月，明太祖又先后发动了五次北征，前后计八次北征，残元势力基本被消灭。建文四年（1402年）后，蒙古鞑靼、瓦剌各部日渐强大，成为明北方边境大患。仅就宁夏，大的军事行动有：永乐八年（1410年）一月，明成祖为清除鞑靼威胁，亲率大军北征，宁夏总兵陈懋、甘肃总兵何福等随征。何福因途中不听节制，畏罪自杀。次年一月，任枊升为总兵官镇守宁夏，鞑靼阿鲁达之子失捏干骚扰侵略宁夏黄河以东地区，宁夏指挥王俶败死。永乐十二年（1414年）二月，明成祖亲率50万大军西征瓦剌，永乐十四年（1416年），瓦剌马哈木死，其部众溃散，宁夏镇总兵陈懋停止北征。
正统十四年（1449年）瓦剌首领也先率大军南下，发奇兵突然包围土木堡，明英宗被俘，史称“土木堡之变”。皇帝被俘，实为奇耻大辱。为了防御强大的蒙古鞑靼、瓦剌的侵扰，明王朝在东起鸭绿江、西至嘉峪关的万里边境线上，划分九个防区，设立“九边重镇”，分命大将统兵守御。这九边重镇是：辽东、宣府、大同、延绥、宁夏、甘肃、蓟州、太原、固原。在地理面积不太大的宁夏地区，竟然九居其二，设宁夏（在今银川）、固原两个总镇，并在固原特设总督衙门，节制延绥、宁夏、甘肃和固原四大总镇，可见宁夏在当时明代北方边防中的重要性。
在明代，除了明王朝与瓦剌、鞑靼的大战役，在边境地区由于入侵而产生的小的战斗接连不断，现就有关中卫地区战事简述如下：
明正统元年（1436年）五月，瓦剌进攻石空寺堡，石空百户张弘被杀。明景泰元年（1450年）闰一月，瓦剌也先扰略鸣沙等地后归去。景泰四年（1453年）十月，为防止瓦剌也先部入犯，以广武营都指挥使种兴为左参将，镇守宁夏西路。天顺元年（1457年）五月，鞑靼一部进犯洛阳川（今中卫龙宫湖一带），参将种兴率部追击，后中伏，腹背受敌，中矢身亡。十二月指挥使刘英在沙山（今沙坡头一带）大破鞑靼进袭，杀俘众多，将佐俱升一级。
明天顺六年（1462年），强盛起来的鞑靼部孛来率骑兵一万攻掠固原，返回时欲毁大坝，淹灌宁夏城。大坝是河西唐徕渠口的重要水利设施，“其势奔下俯瞰城邑”，若被掘放水，后果不堪设想。当时宁夏镇精兵被外调，镇总兵官张泰临时招募义勇3000人，交给他的儿子——分守西路中卫左参将张翊率领迎敌，临行密受机宜，张翊以计而行。在黄河南岸的草滩上，数百头牛马悠闲地吃着草，几个牧马人在河水中嬉戏，水深不及人腰部，掠夺成性的鞑靼兵馋眼于几百匹膘肥体壮的牛马，他们误以为河水浅，驱动大军绕过明军营地，直扑河对岸牛马。鞑靼骑兵前锋冲到河中时，张翊出动兵车将鞑靼兵从中间截断。刹那间，河水翻腾，战马嘶鸣，那些冲在河中不识水性的鞑靼兵在几丈深的河水中拼命挣扎，死伤甚众。没有冲下河的鞑靼兵遭到突然袭击，也乱作一团，被张翊率义军斩杀数百人，剩下的鞑靼骑兵溃不成军，只好向北溃逃。原来，河对面吃草的牛马是张翊事先安排好的，是引诱鞑靼骑兵的诱饵，河中嬉戏的牧马人踩着水，让不识水性的鞑靼人误以为水浅而上钩。这是西路中卫左参将张翊在其父指导下，以少胜多，智取鞑靼兵的一次战斗。
成化二年（1466年）七月，鞑靼毛里孩部攻略花马池向南直到固原、海原诸地，开城广宁苑官马被掠1600余匹，宁夏总兵官李捏被罢职下狱。都指挥焦政战死，指挥仇理、杨金全等临阵畏怯，由巡按御史逮捕治罪。弘治九年（1496年）十一月，鞑靼一部攻掠广武营，又寇固靖，游击将军史镛战于长流水。弘治十三年（1500年），小王子以10万骑从花马池进攻，入宁夏境。是年八月，火筛诸部又攻宁夏。弘治十六年（1503年），鞑靼深入西安州（今海原），杀伤官军120余人，掠去衣甲弓矢等物数百万。此后，蒙古各部多有攻略，明军虽加强防御，但经常损兵折将。至嘉靖年间，随着军事设施及兵员加强，明军在抵御鞑靼、瓦剌的进攻中才不断取得胜利。
嘉靖二年（1523年），鞑靼犯边，中卫指挥使刘仪在枣园堡与之作战，因兵寡虏众，刘仪中箭后仍奋勇冲杀，但势单力孤，最后亡于阵，尸体埋于中卫高庙后。（1957年修建中卫火车站，于高庙后发现刘仪墓，尸体完好，面部如睡，胡须依然，颈部箭伤可见，腹部肌肉尚有弹性，衣服撕裂时赫然有声。后运至兰州博物馆，现只存墓碑一块）。
嘉靖四年（1525年），鞑靼犯中卫红崖子滩，被官军击败。嘉靖十五年（1536年）一月，鞑靼济农部10万众屯聚贺兰山外，四月，以四万骑犯秦坝关，继犯灵固。当其北返时被广武营都指挥分守总兵王效、副总兵任杰邀击，大败而逃。嘉靖十九年（1540年）八月，鞑靼济农部2万余骑再次扰掠，由北向南，侵入海原、固原、西吉硝河等地，中卫分守参将会兵济农之子锡沙王（史称小十王）。其后，至嘉靖四十五年（1566年），蒙古俺答部又不断骚扰宁夏边境，明守军与之互有胜败。到隆庆五年（1571年），明穆宗采取安抚羁縻政策，诏封俺答汗为顺义王，结束了相互对立，边境才出现和平局面。
万历二十三年（1595年）九月，鞑靼着力兔部攻枣园堡，十月又攻掠常乐堡。万历二十六年（1598年）三月，鞑靼银定歹成部攻中卫，宁夏总兵杜桐令参将肖如薰、广武游击张诗领兵拒之，杀其近百人。万历三十七年（1609年）二月到七月，银定歹成部多次攻掠河西之中卫、广武、石空寺堡等地，分别被守军击退，被杀800余人。崇祯七年（1634年）六月，察哈尔等部又攻枣园堡、广武等地，失利，死1400余人。