当时先主刘备屯兵在新野。徐庶去拜见先主，先主很器重他，徐庶对刘备说：“我认识一个名叫诸葛亮的人，真是‘卧龙’啊！将军你可想见见他？”刘备说：“你邀他一块儿来吧。”徐庶说：“此人您前去见他可以，不能委屈召见他。将军您还是屈尊去拜访他吧。”于是刘备前去拜访诸葛亮，去了三次才见到他。刘备让随从退下，对诸葛亮说：“汉室即将瓦解，奸臣窃取了朝政大权，皇上遭遇磨难。我不自量力，想在天下重新树立大义，但我才能有限，因此屡遭挫折，直到今天还没有做成什么事。但我志向还在，您有什么建议吗？”诸葛亮回答说：“自从董卓挟制皇上、夺取大权以来，天下豪杰争相起义，占据郡州称霸一方的不可胜数。曹操和袁绍相比，名望小而且兵力弱，但曹操最终能打败袁绍，以弱胜强，不仅靠时机，还要靠人的谋略。如今曹操已经拥有百万兵力，挟持天子以号令诸侯。实在不能和他正面交锋。
孙权占据了江东，已经有三代了。江东地势险要而且民心齐集，很多贤能之士为他出谋划策，对他，可以结交但不能妄图吞并。荆州北面有汉水、沔水两个防线，南面有南海物产可以利用，东面连结吴郡、会稽，西面通向巴、蜀，这是兵家必争之地，但它的主人却无力固守，这正是上天赐给将军的机会，将军有意吗？益州地势险要，沃野千里，可谓天府之国，当年汉高祖就是凭借它而成就帝王大业。刘璋昏庸无能，张鲁雄据益州之北，时时威胁着益州，虽说民富国强，但他不懂得珍惜，因此许多有识之士都在寻找一位英明的君主。将军既是皇室之后，又重信义，天下闻名。聚集英雄人才，寻求贤能之士，只要占据了荆州和益州，将军就可以凭着有利地形固守，向西与戎族相和好，向南安抚各夷族，对外与孙权结交，对内修治政治。一旦时局发生动荡，就可以派一名大将带领荆州的兵马向宛城、洛阳一带进发，将军您亲自率益州军队出兵秦川，百姓们谁敢不拿出粮食、物资来迎接将军呢？如果像这样，您就可以成就霸业，汉室的兴旺指日可待。”刘备说：“非常好！”于是和诸葛亮交情日益深厚。
关羽和张飞等对此很不高兴，刘备解释说：“我有了孔明，就象鱼儿有了水，请你们不要再说反对的话。”于是关羽、张飞停止非议。
刘表的长子刘琦，也很器重诸葛亮。刘表受后妻的影响，喜爱小儿子刘琮，不喜欢刘琦。
刘琦每次想和诸葛亮商量保全自身的策略，诸葛亮总是借故推托，不和他商讨。于是刘琦带着诸葛亮游览家中的后花园，一起登上了高楼。席间，他派人抽走楼梯，而后对诸葛亮说：“现在上不着天，下不着地，您说的话只有我能听得到，可以告诉我吗？”诸葛亮回答说“您不知道晋公子申生留在宫中被谋杀，而重耳在外面却很安全吗？”刘琦顿时感悟，暗中计划出去。恰好黄祖去世，刘琦得到脱身的机会，便出任江夏太守。不久刘表死了，刘琮得知曹操亲自带兵前来征讨自己，就派人请求归降于他。刘备在樊城听到这个消息，就带领众军向南迁移，诸葛亮和徐庶随同前往。刘备被曹操追上并击败，曹操擒住了徐庶的母亲。徐庶辞别刘备并以手指心说：“我本来是想和将军一起为了成就霸王之业而奋斗的，以我的心发誓。现在忽然失去了老母，我方寸大乱，对将军的大事不能帮助，就此别过。”于是投奔曹操那里去了。
刘备到了夏口，诸葛亮说：“情况危急，请让我奉命向孙权将军求救。”当时孙权带兵驻扎在柴桑，坐山观虎斗。诸葛亮游说孙权说：“天下大乱，将军您占据着江东，刘豫州在汉南聚集人马，同曹操一起争夺天下。如今曹操平定了内乱，稳定了时局，又击破了荆州，威震天下。英雄无用武之地，所以刘豫州逃到这里。将军您量力而行，如果能凭借东吴的兵力与曹军对抗，就尽早和曹操绝裂；若不能抵挡，为何不放下武器，脱下盔甲，俯首称臣呢？现在您对外以服从的名义，而心里却犹豫不决，情况紧急，如果还不决断，就要大祸临头了！”孙权说：“要是真像您说的那样，刘豫州怎么不俯首称臣呢？”诸葛亮说：“田横，只是齐国的壮士而已，他都能坚守节操不投降受辱，何况刘豫州是皇室之后，才华横溢，天下有识之士都仰慕不已，像百川归海。如果事情不能成功，也是天意，怎么能为曹操这样的人之下呢？”孙权勃然大怒说：“我不能带着东吴的土地和十万军队，去受他人摆布。我已经决定了！你说除了刘豫州没有人能阻挡曾操，但刘豫州刚打了败仗，怎能抵挡这样的强敌呢？”诸葛亮说：“刘豫州的军队虽然在长阪失败，但现在回来的士兵再加上关羽的水军有上万人，刘琦聚集的江夏战士也不下万人。
而曹军远道而来，疲劳无力。听说他们为了追赶刘豫州，轻装骑兵一天一夜行进三百多里，这就是所谓的‘强弩之末，势不能穿鲁缟’，这是用兵的人最忌讳的事，也就是说‘必定会让主将失败’。况且北方人没有水战的经验，同时荆州百姓依附曹操，实在是被迫无奈，不是心甘情愿的。现在将军若能调遣猛将率领数万兵马，和刘豫州同心协力，一定能击败曹军。曹军一败，必定撤回北方，这样荆州、东吴的势力得到增强，三分天下、鼎足而立的局面就形成了。成败与否，就看今天您能否抓住机会了。”孙权非常高兴，随即派周瑜、程普、鲁肃等带水军三万人，随同诸葛亮到刘备处，合力抗击曹军。曹军在赤壁被击败，曹操带领剩余兵马回到邺城。刘备随后收复了江南，委任诸葛亮为军师中郎将，让他督导零陵、桂阳、长沙三郡，征调三郡的赋税，用来补充军用的不足。
建安十六年（公元211年），益州牧刘璋派法正迎接刘备，请他前去攻打张鲁。诸葛亮和关羽镇守荆州。后来刘备从葭萌回来攻打刘璋，诸葛亮和张飞、赵云等带兵逆长江而上，分别平定各个郡县，然后和刘备会师围攻成都。平定了成都之后，刘备任命诸葛亮为军师将军，并代理左将军府事宜。刘备率军在外的时候，诸葛亮常留守成都，管理得很有条理，兵力充足，粮草丰富。建萤二十六年（公元221年），部下们建议刘备以帝号自称，刘备不肯。
诸葛亮说：“过去吴汉、耿弇等人劝世祖光武皇帝即位为帝，世祖推辞了四次，耿纯进言说‘天下英雄都很仰慕您，对您寄托了很高的期望。要是您不肯听从大家的建议，大家就另谋高就，跟着您没有什么作为呀！’世祖觉得耿纯的话很有理，就答应了。现在曹丕篡夺了汉朝皇帝的位置，天下人群龙无首，您是刘氏皇室之后，继承汉室的帝位，是理所当然的。臣下们追随大王很久了，都很辛苦，也希望象耿纯所说的那样建功立业啊！”刘备于是称帝，策封诸葛亮为丞相，说：“朕家中不幸，奉上天之命称帝，一定兢兢业业，不敢贪图安乐，一心安抚百姓，只怕他们不能安居乐业。唉！丞相你要仔细体会朕的心意，孜孜不倦地帮助朕克服缺点，协助朕普施恩德，以温暖天下，请一定尽心尽力呀！”诸葛亮以丞相的身份总理尚书事务，并能假借符节传令。张飞死后，诸葛亮又兼任司隶校尉。
章武三年（公元223年）春，刘备在永安病重，召诸葛亮从成都赶来，将身后之事托付给他。刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，一定能够安定国家，成就大业。如果刘禅能辅佐，就辅佐；要是他无才，你可以取代他。”诸葛亮哭着说：“臣那里能不尽辅佐之力，忠贞之节，至死不改。”刘备又下诏书告诉刘禅：“以后你要和丞相共掌国事，你要像对自己的亲生父亲一样对待丞相。”建兴元年（公元223年），刘禅封诸葛亮为武乡侯，设立丞相府管理国家事务。随后，又让他兼任益州牧。
国家不论大事小事，都由他决定。不久，南方的各个郡一起发动叛乱，诸葛亮因为刚刚遭到国丧，所以没有立即派兵镇压，暂且派使节拜访东吴，和东吴结交为友善的关系，并逐渐变为盟国。
建兴三年（公元225年）春，诸葛亮带兵南征，这年秋天将各处叛乱都平定了。军队的需要由这些新被平定的地方承担，国家逐渐富饶，于是诸葛亮整顿军队，讲习兵法，等待时机起兵征讨魏国。建兴五年（公元227年），诸葛亮率领各军北上驻扎在汉中。
建兴六年（公元228年）春，诸葛亮散布消息说要从斜谷道攻打郿县，派赵云、邓芝带兵扰乱对方视线，占据了箕谷，魏国大将军曹真率军抵抗。诸葛亮亲自带兵攻打祁山，军队列阵严整，赏罚分明，号令清楚，南安、天水、安定三郡都背叛魏国而响应诸葛亮，关中震动。魏明帝亲自向西进军驻守长安，命令张郃抗击诸葛亮。诸葛亮派马谡督导各军队为先行军，与张郃在街亭交战。马谡不听诸葛亮的作战计划，布兵失误，被张郃击破。诸葛亮带着西县一千多户人家迁移，退还汉中，斩了马谡以向全军谢罪。诸葛亮上疏说：“臣下才疏学浅，不能胜任当前的职务、发布君令和用所赐锦旗斧铖来激励军队，没能严明纪律，在大事面前犹豫不决，以致发生街亭之败。箕谷发兵处事不谨慎，都是因为我用人不当。臣下没有正确用人的才能，处事又不够果断，按照《春秋》战败先罚主帅的先例，我要对这次战败负主要责任。臣请求自动降职三级，以示惩罚。”于是刘禅改任诸葛亮为右将军，代理丞相事务，还像以前一样总理全国军政事务。
这年冬天，诸葛亮再一次派兵到散关，包围了陈仓，曹真带兵来抗击，诸葛亮粮草耗尽后返回。魏将王双带骑兵追击诸葛亮，交战后，诸葛亮战胜了他，并把他斩首。建兴七年（公元229年），诸葛亮派遣陈式进攻武都、阴平。