陈友谅的心情极其亢奋，他认为这次从朱元璋手中把战略要地采石矶夺了过来是自己的最大胜利。就连强大的朱元璋都败在自己的手上，说明自己已经拥有了统一天下的能力。就连人人称道的朱元璋都成了自己的手下败将，谁还能打赢自己呢！因此，他没有听从众人的劝告，在这个危机时刻，在这片自己刚夺过来的采石矶上，宣布自己为皇帝，国号为大汉。还封赏了文武百官，立邹普胜为太师，陈必先为丞相，年号“大义”，时为公元1360年。
陈友谅把朱元璋作为头号敌人，认为这是一统天下的最大障碍。于是他率二十万大军，顺流而下直取应天。论军事实力，陈友谅是朱元璋的十倍。特别是水军，陈友谅拥有“混江龙”、“塞断江”、“撞倒山”、“江海鳌”等巨型战舰一百多艘，而中小型战船则是不计其数。
汉军来犯的消息，在应天引起了轩然大波，和战之争在朝堂上相当激烈。无论部下如何争辩，朱元璋丝毫不急不躁。在听过文武臣僚的意见后，他将刘基传到了后堂。
“刘先生，事关应天存亡，你为何一言不发？”
“臣与众人意见相左，不说也罢。”
“何不说给我听听。”
“主公，敌军势大但不足惧。盖因陈友谅气势汹汹，骄狂至极，俗话说骄兵必败，此理古来战事多有印证。”
“先生所言与我不谋而合，我军正可利用敌之期在必胜而求速胜的心理，用计破敌。”
“不知主公计将安出？”
“我部下有一大将康茂才，原系陈友谅部属，可用他行诈降之计。”朱元璋分析，“而今汉军大兵压境，陈友谅以为我军人心惶惶，必不生疑。一旦计成，则强敌可破。”
“此计甚妥，主公定能以弱胜强。”
当夜，陈友谅正在龙船上拥着宠妃酣睡，三弟友仁来报说：“万岁，康茂才差人前来下书。”
康茂才原本是陈友谅的爱将，他对康茂才的失陷经常自责，而且从不认可康茂才会真心事朱。闻听有信，急忙披衣起身召见。来人是个老者，本是康茂才的老门房，与陈友谅也曾多次谋面相熟。陈友谅大有故人相见之意说：“是你，老门房，你还活着？”
“多承万岁挂记，我与康将军在那边是度日如年哪！”老门房说着垂泪。
“既如此受气，何不率军归来？”
“康将军说，要等待最佳时机，为万岁立一大功，否则无颜再见万岁。”说着，递上了康茂才的亲笔信。
陈友谅看罢深信不疑：“朕领大军到此，应天城中是何情景。”
“已是惊慌失措，多数文臣武将认为无力抵抗，不如早降，以免玉石俱焚。”老门房言道，“是此康将军顺应潮流而归降，正其时也。”
“归去回禀康茂才，就按他信中所说，明日三更在江东桥相会，他为内应，一举攻占应天。”
“老奴谨遵圣命。”
“届时就以老康为暗号，朕连呼三声老康，你方应答即可。”
“老奴记下了。”
老门房回到应天，向朱元璋禀报了过程。朱元璋甚为欣慰，重赏了老门房，并立即做了军事部署。他命令李普长连夜将江东木桥拆掉，改建成石桥，以阻挡陈友谅的大船再向前进。命令赵德胜在河道转弯处修建虎口城，派兵驻守，截断陈友谅的退路。再命常遇春等三将领兵三万，埋伏于城东北的石灰山，再命徐达率军在雨花台一带陆路设伏，令张德胜率舟师在龙江关外水路设伏。朱元璋则亲率主力，埋伏在城北的卢龙山。一切安排妥当，单等汉军人瓮。
五月初十夜，陈友谅的水军无声东下。大约三更前后，先锋舟到达江东桥边，但低矮的石桥阻住了大船的去路。陈友谅闻报近前观看，连称怪事，明明是木桥，缘何突然间变成了石桥。此刻他也顾不得多想，便连声呼唤：“老康，老康何在，老康。”无人应答，陈友谅心下犯疑。正在猜想之际，“嗵”的一声巨响，一个号炮腾空而起，顿时，喊杀声震天动地。石桥对面，火箭火铳流星般射过来，汉军的战船立刻燃起大火。陈友谅明白中了埋伏，高声疾呼说：“快，快些掉头，所有战船退出河汊。”
可是，正值江水退潮，大船全都搁浅，一步也动弹不得。较小的战船被塞在其中，也是回转困难。陈友谅见船只越烧越烈，军士们已是焦头烂额，便急忙传令说：“将士们上岸，不能在船上等死。”
军卒争相弃船登岸，转眼间已到陆地一万多人。可是，虎口城堵住了汉军的去路。此刻，朱元璋在卢龙山顶居高临下，擂响战鼓，四处伏兵齐出，同时向汉军冲杀过去。陈友谅的后翼是他弟弟陈友仁统率的一千余艘战船，他急将船队撤回了龙湾。常遇春、徐达的人马全都向龙湾合击，张德胜的水军也将陈友谅紧紧包围。
危急时刻，陈友仁驾小船来接应陈友谅逃脱。这一战，汉军被斩杀和淹死的不计其数，被俘的就有两万人。陈友谅上百艘巨舰和几百条战船，尽皆成为朱元璋的战利品，陈友谅的主力被全歼。
陈友谅当然不会认输，他又重整旗鼓，命大将张定边袭取了安庆，再一次摆出了与朱元璋决战的态势。陈友谅死守安庆，朱元璋领兵亲自攻打也久攻不下。就在双方处于胶着状态之际，江北的军情频频告急。红巾军奉为正统的大宋朝廷小明王都城安丰，被元军团团围困，已是朝不保夕。大元帅刘福通派人杀开一条血路，来到应天求取救兵。
案上摆放着刘福通的求救书信，朱元璋召集文臣武将商议。
几乎没有一个人同意出兵救援，刘基更是把话说得透彻说：“主公，若出兵必以主力出动，我一动则应天空虚，陈友谅必然乘虚而入，则应天危矣。再者说，救了刘福通，他和小明王就要到我处落脚存身，主公就要受他们的辖制，完全失去了自主的权利。万一失败，主力丧失，没有了实力，就更没有立足的地位，万万不可出兵。”
一向对刘基言听计从的朱元璋，这一次却不听刘基的主张了说：“刘先生，你之所论似乎有理，但忘掉了红巾军的核心利益。安丰乃应天的屏障，可称是唇齿相依。安丰丢失，应天门户洞开。再者说，我与刘福通同为红巾军统帅，焉有见死不救之理。小明王是我军的象征，他如败亡或失陷，就等于红巾军失败，为了抗元大局，我必须出兵。”
朱元璋留下胡大海等人镇守应天，亲率徐达、常遇春并十万大军，昼夜兼程赶赴安丰。当他们到达安丰时，元军业已破城，红巾军与敌正在进行巷战。
元将吕珍见朱元璋率军来援，将手中刀高高举起，刀尖滴下血来说：“朱元璋，你来晚了，刘福通已做了我的刀下之鬼，你也要跟他一道去走黄泉路。”
朱元璋一声冷笑说：“姓吕的，安丰还在巷战，就是尚未失守，小明王尚在，我们就可反败为胜。”
徐达早已飞马冲出，与吕珍厮杀在一处。元军另一员大将左君弼，从侧后向朱元璋发起偷袭，常遇春迎住他展开了殊死搏斗。双方直杀得天昏地暗，元军哪见过这两员勇将，更兼来的是生力军，元军在安丰战中已是消耗许多，完全不是朱元璋红巾军的对手，很快便双双败退。
朱元璋成功地解救了小明王，安丰已是残破不堪难以坚守，加之陈友谅在蠢蠢欲动，便带着小明王返回了应天。他又为小明王修建了皇宫，极尽恭谦与忠贞。小明王明白，今后他只能仰仗朱元璋了，便不惜大开空头支票，加封了朱家三代，并封朱元璋为吴国公。
在朱元璋北援安丰时，陈友谅便认为是可乘之机。赶造了巨型战舰数百艘，一律涂上红漆，舰船高有数丈，上下三层，层层设有马道，最下层设有板房，内装几十只大橹，此处全用铁皮包裹。任敌船火炮轰击，战舰照常行驶。他的大舰载人三千，中舰载人两千五百，小舰亦载人两千。他又大量征集壮丁和民夫，总共六十万大军。而且带上家小和百官，堪称是倾国出动，发誓要一战消灭朱元璋。
公元1363年四月，陈友谅大军浩浩荡荡顺流而下，直逼洪都。
洪都城地处赣江下游，北接鄱阳湖并与长江相通，战略位置极其重要，是朱元璋的地盘抗击陈友谅汉军的前沿。朱元璋对此极为重视，派他的亲侄子朱文正为统帅，大将军赵德胜、邓愈副之，而兵力仅有五万人。
四月二十三日，陈友谅大军到达洪都城下。陈友谅命令部将赵祥将大船靠近，待江水潮起，从船上直接跃上城头，上次汉军就曾用此法攻占洪都。可是这个办法而今行不通了，在收复洪都后，朱元璋即下令将洪都城墙拆掉后移三十丈重建，大船已无法靠近城墙。陈友谅只好下令部众下船登岸进行强攻。于是，一场惨烈的洪都攻防战拉开了序幕。
汉军六十万，但洪都城只一座，他的兵力施展不开，只能用部分兵力进攻，兵力的优势便显现不出。汉军四面包围，连续不断地发起猛攻。船上的大炮，也配合着攻势向城头猛轰。一时间炮火和硝烟将洪都城完全笼罩起来，双方的喊杀声震天动地。
十天过去，洪都城依然坚不可摧。陈友谅甚为恼怒，自己六十万大军竟然打不下一个洪都。这****亲自上战场指挥，发誓不破洪都不收兵。
战舰上的炮火全部集中起来，对抚州门进行狂轰滥炸。一时间城墙多处坍塌，连起来长短足有三十多丈。汉军如潮水般拥向城墙的缺口，陈友谅亲自擂鼓助威，并且狂呼高喊以壮声势。红巾军在邓愈带领下拼死抵抗，危急时刻，朱文正带两千机动精兵赶到，硬是把突入城内的几百汉军歼灭，并且堵住了缺口。红巾军不畏死伤，在敌人的炮火下连夜修好了城墙，使得陈友谅眼看到手的胜利，又化为乌有。
转眼已是五月中，陈友谅俞加焦躁，他又亲自督战攻打新城门。守将薛显竟然大大出乎汉军的意料，打开城门出战。这突然的举动，令汉军措手不及，汉将刘进昭被斩于马下，而赵祥战马被断腿，将他掀翻在地，赵祥为薛显所俘。陈友谅见状，督催上万人向新城门扑来。城门不及关闭，薛显命竖起木栅阻敌。汉军和红巾军就木栅展开了激烈争夺。邓愈及时赶到，薛显撤回城中，城门重新关闭，陈友谅又一次和胜利失之交臂。
洪都保卫战整整进行了八十五天，朱文正以五万兵力，抵挡了陈友谅六十万大军的猛攻，为朱元璋调度兵马赢得了宝贵的时间。1363年的七月初六，朱元璋率舟师二十万，并徐达、常遇春等大将，来到了鄱阳湖口。陈友谅原想打下洪都再与朱元璋决战，怎奈仍难攻克，只得于七月十九日撤洪都之围，进入鄱阳湖，与朱元璋大军对垒，于是这场历史上有名的鄱阳湖大战打响了。
从实力上看，陈友谅的兵力是六十万，而朱元璋只有二十万，汉军是红巾军的三倍。从地理上看，陈友谅位于上游，而朱元璋则居下游，也就是说，陈友谅占有绝对优势。
朱元璋深知形势险峻，他把众将召集到自己乘坐的指挥舰“白海”号上，发表了战前动员讲话说：“诸位将军，兵在勇而不在多，而将勇则兵勇。两军相逢勇者胜，各位都要奋勇杀敌，勇往直前。我军的前途，各位的荣辱，全都系于此战，消灭陈友谅在此一举！”
“吴公放心，朱文正将军已为我们做出了榜样，在战场上我们绝不是熊包，一定会以一当十大败汉军。”众将异口同声。
朱元璋将手下战船分为十一队，每队都配有火炮、火铳、火箭、火蒺藜、大小火枪、大小将军筒等，总之是以火器为主。他在“白海”号上居中指挥，用令旗调动一切。
七月二十日，两军在康郎山下的水域接战。红巾军船小，机动灵活就成了它的优势。他们分批向汉军发起冲击。徐达、常遇春、廖永忠等大将无不奋勇当先，驾船杀人敌阵。几十万人的激战，杀得百里之内的湖水都被染红。徐达一杆枪神出鬼没，连挑汉军两员大将，部下也奋起神威，杀敌一千五百余人。徐达纵身跃上敌舰，缴获敌人巨船，使得红巾军军威大振，士气倍增。水军都督俞通海更是勇冠三军，运用火器得心应手，接连焚烧敌舰二十余艘，令汉军见之胆寒。～
陈友谅面对战场上纷繁复杂的局面，并不慌乱，他对自己的实力很有自信。他对大元帅张定边说：“擒贼先擒王，一切战场上的小胜均不足看重，你带大队舰船与孤直取朱元璋，不惜一切代价，将他生擒或斩杀。只要朱元璋一死，群龙无首，他的大军必败。”
张定边遵旨率一百多艘大小战船，避开对方的战舰，径直向朱元璋扑去。朱元璋看出敌人的意图，发觉形势不利，急命“白海”号移动。由于舵手慌不择路，竟然闯入了浅水区，“白海”号搁浅了，在湖面上不能动转。张定边率船围攻上来，上百艘战船对朱元璋一只战舰，发起了疯狂的进攻。汉军不顾生死，已有多人登上“白海”号，朱元璋部下的大将程国胜、宋贵、陈兆先等拼死力战。程宋二将尽负重伤，陈兆先则被如蝗的乱箭射中身亡。
眼见得敌人源源拥上“白海”号，形势万分危急，牙将韩成给朱元璋跪下泣求说：“主公，古人称杀身取义，今国公有性命之忧，韩成愿以身代死，请主公将衣冠与我交换。”
朱元璋不肯说：“这如何使得，我朱元璋也是英雄，焉能让部下替死。”
“主公，你存则红巾军存，韩成死不足惜，唯愿我大军战胜陈友谅，主公救万民于水火。”韩成不由分说，强行扒下朱元璋的衣冠，然后有意站在甲板上亮相，说声“我朱元璋宁死也不能被俘，就此去矣”，便投入湖水之中。
汉军看见无不兴高采烈地叫喊说：“朱元璋投水自杀了。”
“朱元璋死了！”
他们的攻势也都放缓了。
常遇春也以为朱元璋遇难，驾船赶过来营救，他气愤已极，看准张定边一箭射去，正中其肩窝。张定边仰倒在船上，手下人急将他救起送入舱中，他们这一百多围攻“白海”号的战船也随之撤退。俞通海的大队战船也赶到，浪起潮涌，“白海”号趁机启动。
常遇春高呼说：“快，下湖去打捞主公。”
朱元璋身着牙将的服饰出现在船头，“常将军休要惊慌，我这不是好好的毫发无损。”
红巾军齐声欢呼，气势大振，勇猛地向汉军冲杀，双方又复激战。朱元璋的爱将张志雄被敌舰围困，身中十余箭，敌人跳过船来要活捉他，张志雄宁死不做俘虏，横刀自刎。大将丁普郎，被汉军的长枪刺中十数处，更有陈友仁抡起大刀一挥，将其头颅砍落水中，丁普郎依然直立不倒，吓得汉军向他跪拜。激战中，汉军已死伤六万多人，朱元璋一方也逾七千人战死。而且大将徐公辅、徐昶、陈弼等人也都先后牺牲。而陈友谅依仗兵多，死死咬住红巾军，不给朱元璋以喘息之机。
如果继续这样硬拼下去，朱元璋一定会失败。
刘基看着目前严峻的形势，赶紧对朱元璋献计说：“主公，现在我军的兵力有限，如果一直与敌人这样硬拼下去，就算把我军所有的兵力都消耗光，敌人依然有数十万的兵力。因此不能再继续硬拼下去，我们要将强火攻。”
听完刘基的建议，朱元璋对当前的姓氏也进行了详细地思考，认为刘基的建议非常有道理，于是就下令，让常遇春调来十条渔船，在渔船上装满火药火油以及芦苇。由常遇春亲自乘着小船进行指挥，冒着敌人强大的炮火和如雨的箭矢，冲到汉军的船队当中。廖永忠、俞通海也率领二十条火船，杀入陈友谅的水寨。