汉军与朱元璋部队的战争就在黄昏时分打响了，没过多久，汉军的战船和水寨都着起了大火。因为着火，船上的士兵也乱了套，他们不知该把自己的船开到哪里，只能横冲直撞，最后导致把没有着火的船也沾染了火苗，没过多久，几百条战船就都着起了大火。这场战争下来，汉军死伤惨重，有十万多人都在这场战争中或死或伤，有近百名战将在这场战役中被烧死，其中就包括陈友谅的弟弟陈友仁、陈友贵。
陈友谅幸赖部下死战，换乘小船才逃得性命。鄱阳湖火烧陈友谅的大战，是朱元璋登上帝位的关键之战，也在历史上留下光辉的一页。
陈友谅虽然损失巨大，可他并没有喘息，也不容朱元璋喘息。依仗船大兵力仍占优势的条件，次日一早又向朱元璋发起了攻击。再次激战整整一日，双方互有死伤。刘基向朱元璋建议说：“主公，明日不能再这样打下去了。”
“为何？”
“不能与他拼消耗。”刘基分析道，“陈友谅兵多，他远道来征，军粮不足，意在速战，而我军则不缺粮。为此，应当将汉军困在他的水寨。我们只要封住两个出口，使他不能出战，待其粮尽，必然恐慌，那时我军再与他决战，则必胜无疑。”
朱元璋采纳了刘基的困敌之计，大军移师湖口，命常遇春和廖永忠分别截住鄱阳湖口。陈友谅几次想要冲出交战，都被红巾军强弓硬弩和火器射回，无奈只能蛰伏在湖中。
转眼十几天过去，汉军已是缺粮，将军们每日两餐，士兵每日仅一餐。而陈友谅和他的家小亲信，依然是花天酒地。这日，左金吾将军饭后在船头眺望朱元璋大营，见对方军士正在饱餐，那成盆的白米饭热气腾腾。他的弟弟偏将走过来对兄长说：“我饿得已是前胸贴了后腔，实在挺不住了，与其饿死不如找条活路，今天夜晚，我带弟兄们摸过去试探一下，如果朱元璋善待我等，大哥你就带部下一万人弃暗投明。”
“千万要小心，不可走漏风声。”
入夜后，偏将领着十名亲信，驾一只小船，悄悄出了水寨，无声地接近了常遇春的水营。巡哨的快船发现了驶来的小船，上前截住问道：“敢莫是汉军想要偷营劫寨吗？”
“将军，非也。”偏将回答，“我们是汉军中的士兵，因连日饥饿难忍，特来寻一餐饱饭。”
“好，你们随我来。”巡逻船将他们带给常遇春，又送到了朱元璋处。
偏将看着坐在上面的人。有些不敢相信：“尊驾真的是吴国公？”
“我就是朱元璋。”
“国公就这样平易，没有一丝架子，而且穿着也这么朴素随便，真是令人难以置信。”
“国公也是人，大家一样打仗吃一样的饭，这有什么奇怪。”朱元璋道，“已经为你们准备好了饭菜，你们尽管吃饱。而且回去告知战友，凡饥饿者皆可来我军水营进餐，保证你们的安全。”
偏将有意说：“国公，我们饱餐之后，不想再回去为陈友谅卖命了，想要回武昌家中。”
“可以，我派人送你们上岸，而且每人发给五两白银的路费，估计足够你们回到家中。”
“您所说的是真的？”
“岂有戏言。”朱元璋告知，“你们被俘的汉军有一半加入了我军，还有一半回家和亲人团聚，我们都给发放了路费。”
偏将止不住流下泪来说：“国公，你们真是大度又慈善，哪像我们那边，把抓到的战俘全都杀害了。”
“这样做是残忍了。”
“国公，跟您说实话吧。我是汉军左金吾将军的胞弟，今夜前来是为试探对我们的态度。”偏将表明心迹，“回去后，我要向家兄说明一切，争取让他率军弃暗投明。”
“请转告令兄，投诚之后，照常让他带兵，仍为大将军，并由我方负责修建府邸。手下的弟兄不愿继续当兵的，可以发放安家费许其离开。”
“国公，这条件太优厚了，我想，家兄定会毅然走上光明之路。”偏将心满意足地回去了。
左金吾将军当机立断，次日夜间便率军投诚。受他的影响，右金吾将军也率部下万人投奔了朱元璋。事态严重，陈友谅为防骨牌效应，加强了对部下的控制。但无粮是致命的难点，为此他令水陆军都元帅张定边组织五百条战船，前往都昌抢粮。然而却遭到朱文正的顽强拦击，船只大部分被烧毁，只有张定边死战得脱。
陈友谅真的到了山穷水尽的地步，粮食堪堪待尽，只能硬着头皮突围。他亲率百余艘战船，意图抢占南湖嘴，以进入长江返回武昌。然而在湖口遭到朱元璋的猛烈阻击，红巾军将汉军的舰船分割包围。朱元璋站在船头不避炮火亲自指挥，敌元帅张定边此时不顾自身危险，站在高处，对准朱元璋射去一箭。在朱元璋身旁的刘基看得真切，急将他推开，那箭带着风声从朱元璋耳边飞过，真是好险。
张定边回头告知陈友谅说：“万岁，看我险些要了朱元璋的小命，算他命大，侥幸得免。”
陈友谅应声探出头来说：“大元帅，那朱元璋而今何在？”
“缩头乌龟，躲进船舱去了。”
“朕不像他胆小如鼠，也要出舱指挥。”
“万岁，万万不可，须防流矢伤人。”
就在陈友谅与张定边对话之际，红巾军大将郭英看准陈友谅的面门，发出重重的一箭。真是百步穿杨的神箭，陈友谅的头颅被射穿，当场死于非命。主帅一死，军心涣散，将士再也无心恋战。五万多人投降，太子也被俘。张定边用小船载着陈友谅的尸体，还有二儿子陈理，连夜逃走，回到了武昌，不久立陈理为帝。
鄱阳湖大战，历时二十六天，以朱元璋的胜利陈友谅的失败而告终。十月，朱元璋大军围困武昌，拖至次年二月，张定边和陈理粮尽援绝难以支撑，被迫投降。至此，汉水以南到韶州以北，辰州以东至赣州以西，原陈友谅汉国的所有疆土，已尽数归朱元璋。
这一日，李善长来到朱元璋的书房，将手中的一张字条递过去说：“主公请看，这是市面流传的一首童谣。”
“噢，”朱元璋认真地从头看下去：富汉莫起楼，贫汉莫起屋。但看羊儿年，便是吴家园。及早顶皇冠，吴主坐江山。
李善长在一旁察言观色说：“主公，而今已据有江淮广大地区，为顺应天心民意，早日灭掉元蛮：一统天下，是当称帝了。”朱元璋笑了笑说：“就凭这首童谣？”“这是天意呀。”“还不到时候。”朱元璋认真地说，“树大招风，过早称帝容易成为众矢之的，反而不利于今后的发展。”
“称帝乃百官人心所向，如不顺应时势，只怕寒了将士们的心。”李善长敦促，“主公三思。”
“好吧，为不至于令部属失望，我请宋主将我的吴国公改封为吴王。”朱元璋还是留有余地。
公元1364年（龙凤十年）正月，朱元璋在应天称吴王。设置百官，建中书省。以李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，汪广洋为右司郎中，张昶为左司郎中，立长子朱标为世子。仍然沿用龙凤年号，以吴王令旨名义颁布政令。军队也重新进行了编制，取消了各翼统军元帅府，新设武德、龙骧、豹韬、飞熊、威武、神武、振武、宣武、雄武、羽林等十七卫亲军指挥司。战士一律穿红色战袄战裙，头戴阔檐红皮壮帽，背插猛烈二字小旗。此时朱元璋已拥兵数十万，因此前张士诚已称吴王，所以都称张士诚为东吴，而称朱元璋为西吴。
自从张士诚降元，就一直龟缩在浙西地区。这里向称富庶，是为鱼米之乡。张士诚也不思进取，整日里寻欢作乐，并大兴土木，建造了齐云楼、景云楼、看桐馆、芳惠馆等富丽堂皇的宫殿。国事尽交于其弟士信，而张士信又只信用****大、蔡彦文、叶德新三人。他们贪污无能，嫉贤妒能，疏远忠正，亲近奸佞，朝纲紊乱，国事日下。
明媚的阳光照射进吴王府的书房，朱元璋虽说从小没有上过学，但他酷爱读书，故而只要稍有时间，便埋头在书房里。刘基轻手轻脚地走进来说：“主公，又在用功。”朱元璋抬起头说：“先生是无事不来。”“主公，看看这个。”刘基也递过一张纸条。朱元璋铺展在案上，只见又是一首童谣：丞相做事业，专用黄蔡叶，一朝西风起，东吴都干瘪。
朱元璋笑了说：“先生是要我攻取东吴。”
“主公知我心也。”
“先生智谋可比当年之姜尚、孔明，甚有远见。平定陈友谅后，张士诚便首当其冲。除掉张士诚，收并了东吴土地，则江南一统也。”朱元璋佩服刘基的战略眼光，“近日我旦夕都在思考征讨东吴的战事，奈何其地大城多，如老虎吃大象，不知从哪里下口。”
“主公，张士诚好比是一棵大树，想要一口气连根铲除实属不易。何不先剪去枝杈，最后再拔其主干。”
“先生的意思是先打江淮？”
“这是第一步，”刘基显然是肯定了朱元璋的想法，“第二步，集中兵力攻打杭湖。”
“那么，平江城便是张士诚这棵大树的主干，这也就是第三步了。”朱元璋的头脑中条理清晰。
“哎呀，我主吴王千岁真是伟大的军事统帅，对张士诚的战略部署，我刘基从内心里折服。”
“军师赞同，我就要付诸行动了。”
于是，朱元璋运筹已久的对东吴的进攻，便在公元1365年的十月，敲响了战鼓。徐达、常遇春、冯胜统率二十万大军先下泰州，次年三月又攻克高邮，继而占兴化、宿州、邳州，整个淮东已尽为西吴所有。然后，朱元璋发出檄文。公布张士诚八条大罪，说明他代天讨伐的种种理由。
当年八月，朱元璋大军兵临湖州城下。
湖州地理位置重要，守将张天骐是张士诚的心腹爱将。如果湖州失守，等于张士诚失去一足难以站立，也会动摇他对江南的整个统治。因此，他急派谋士李伯升到达湖州协助守城。同时又派大将吕珍会同五太子，领兵六万前往增援。到达后，在湖州东旧馆构筑五寨据守，意在与西吴军作长期较量。不料，徐达用火攻破了五寨，常遇春抢占了姑嫂桥，断了湖州与平江的陆路，汤和堵塞了港河，截断了湖州与外界沟通的水路，使得湖州陷于被围之中。城内的张天骐、李伯升是叫天天不应，叫地地不灵。
吴王朱元璋并没有干等湖州的捷报，为了不使张士诚从容增援湖州，他又派李文忠统兵攻打杭州，命华云龙攻打嘉兴。使张士诚顾此失彼，穷于应付。在粮尽援绝的情况下，湖州守将于十一月初六归降。受其影响，杭州、嘉兴、绍兴也相继归降，使朱元璋共得降卒十万。这样一来，张士诚就仅剩下老巢平江一座孤城了。朱元璋几次派人招降未果，遂决定以武力攻占平江。
公元1366年十一月二十五日，西吴大军进逼平江城下。战前，朱元璋召集军事会议，商讨平江作战的方略。众人七嘴八舌，所说意见莫衷一是，而且争论不休互不服气。
朱元璋看看刘基说：“军师，还是你来谈谈高见。”
刘基反问朱元璋说：“主公，还有一员大将一直没有开口，您为何给忽略了？”
朱元璋恍然大悟说：“你是说左相国徐达？”
“正是，”刘基进一步说，“徐大人是我朝常胜将军，勇谋兼备，攻下城池何止百座，对于如何攻打平江，他是最有发言权了。”
“徐大人，为何不开尊口？”
徐达倒也痛快说：“主公，要是我打平江，只需两个字。”
“哪两个字？”
“锁城。”
朱元璋一时难以明白说：“徐大人何妨细细讲来。”
“主公，由我率军先到城南鲇鱼口，康茂才带兵到尹山桥，将东吴军在城外的军队悉数赶进城中，然后便实施锁城。由我包围蔚门，常遇春将军围虎丘，郭兴围娄门，华云龙围胥门，汤和围闾门，王弼围盘门，张温围西门，康茂才围北门，耿炳文围东北方，仇成围西南方，何文辉围西北方，四面筑起长墙困之。并架起与城中佛塔一样高的木塔，可以瞰看城中全貌。再筑敌楼三层，每层备有火铳弓箭，架起襄阳大炮，以备随时轰击。”徐达缓缓道来，“这样不出三月，张士诚便会粮尽生变，胜过强攻，也可减少我军将士伤亡。”刘基首先表态说：“果然左相国深思熟虑，这是一条绝妙的攻城方略，可收事半功倍之效。”
朱元璋也对其称赞道：“既然左相国已经把各位将领都安排妥当了，那就遵照着左相的意思，让这些将领各自带着各自的兵马，按时进入阵地。”
众将听后，齐声应答说：“谨遵千岁军令。”
经过精心的准备之后，朱元璋终于要开启对张士诚的最后一仗了。