吕不韦死后，秦国的王公贵族们趁机生事，纷纷站出来在秦王政跟前造谣中伤那些外来事秦的官僚政客，称他们奔赴秦国并非真心实意，而是受东方各国的派遣，来秦做奸细，力图搞垮秦国，应当把这些人统统赶出秦国。事件的导火索仍跟吕不韦有关，韩国人郑国在韩获罪后逃到秦国，吕不韦养作宾客，采纳了郑国的建议动工修建连接渭水与洛水的河渠，并安排郑国来主持这项工程。先后劳民百万，历时十年，竟一直难以完工，耗费了秦巨大的人力物力。有人把这件事反映给秦王，称郑国就是来秦国故意消耗秦财力物力的。秦王恍然大悟，怒不可遏，当即下令尽逐各国宾客，楚人李斯当然也在被逐的名单当中。
这是李斯仕途所遭遇的第一道坎，是其压根不曾想到的意外打击。面对冷酷绝情的秦王，他郁闷至极，却又不得不默默卷起铺盖，无奈地接受命运的这一现实。郁郁不快地走到了骊山驿馆，李斯越想心中越发难以平静，曙光初显的大好前程，就这样功亏一篑？夜深人静时分，直觉告诉他，不争取一下怎么就知道是不可能呢？假如甘做命运的俘虏，何必赴齐修学、奔秦从政？厕鼠的日子可是非人的日子啊！李斯翻身下床，连夜奋笔疾书，一篇传诵至今的《谏逐客书》，就是在这样的情况下写就的。
我们以往把更多的注意力放在了《谏逐客书》的文采上，而忽视了李斯雄辩的思维才能，这篇奇文更多地展示了李斯在事业遇到挫折时非凡的自我救赎能力，特别是面对的又是一个强大自负的上司秦王嬴政，他却能做到处惊不乱，冷静思索，沉着应对，充分挖掘，系统说理，最终使人不得不承认他论说的合理性，从而成功扭转了命运的一次可能的滑坡。不仅如此，因了这篇雄辩的文字，李斯反而更让秦王欣赏。《谏逐客书》可以说是李斯一生走向腾达显贵的助推器，从此坚实地奠定了他在秦王心目中旷世栋梁之才的地位。
人生的路关键处就这么一步，错与对迈向何处，往往也只在一念之间。面对美好仕途可能遇到的夭折，李斯选择了大胆地搏一下的态度，这才迎来了云开雾散的光明前景。看过了李斯的《谏逐客书》，秦王政频频点头，“乃除逐客之令，复李斯官，卒用其计谋。”且官升至廷尉（掌司法刑狱的最高官）。
自秦王十七年（公元前230年）至秦始皇二十六年（公元前221年），秦先后灭掉了韩、赵、燕、魏、楚、齐六国，结束了战国割据，实现了华夏的统一，建立起专制集权的秦王朝。而李斯全过程参与了灭六国的战事策划与实施，其政治才干得到了充分地发挥。
秦始皇统一六国后，李斯官拜左丞相（百官之首的秦国二把手），他成功地抵达人生理想的峰巅。锐气、锋芒这时候不再更多的需要了，代之而起的是沉着、稳重、成熟、内敛。决定这种转变的因素，是个人追寻的目标变了，已经由过去的攀爬变成了今天的守成、品味和如何安稳地享受权利；进入到明哲保身的阶段。我们这时候再看李斯，恭顺、谨严代替了先前的锐意进取、猛打猛冲。李斯深知，唯一能使他跌翻在地重归底层的人，只有秦始皇，那么小心翼翼地辅君助政，言听计从地说话办事，是最明智的选择。
这里李斯虽然仍面临一个摸准上方脉搏的老问题，但这对他来说已是轻车熟路。秦始皇一朝做了江山一统的第一人，心底的兴奋、自豪是不言而喻的，好大喜功则是其展示神威的必然外在表现，李斯正是默默按照这个思路来迎合。
为满足秦始皇的淫乐，李斯召集天下刑犯七十万人为之修建阿房宫与骊山陵墓；建议秦始皇在全国各地建离宫别馆；修建天下“直道”，效仿舜帝巡游天下，安排各种活动，大肆彰显皇帝的威严与神圣。
上述仅限于秦始皇的个人行为方面，而李斯一味顺从主子，最令后世诟病的是纵容其“焚书坑儒”，这对于一个只想着保全富贵的政客似乎是寻常之举，但对于中华民族的历史文化却是一次灭顶之灾。为了满足秦始皇专制独裁的帝王心理，李斯称“今陛下并有天下，别白黑而定一尊。而私学乃相与非法教之制，闻令下，即各以其私学议之，入则心非，出则巷议，非主以为名，异趣以为高，率群下以造谤”，所以，“臣请诸有文学《诗》、《书》百家语者，蠲除去之。”知识分子最喜欢借议论国家大事而标榜自己的博学多识，李斯建议销毁《诗》、《书》等百家之言，谁要是不照办，就处以黥刑，发配去修长城。这是秦始皇巩固政权需要的手段，李斯不顾一切地效忠于他敬畏的陛下。始皇下令“史官非秦记皆烧之，非博士官所职，天下敢有藏《诗》、《书》百家语者，悉诣守、尉杂烧之。有敢偶语《诗》《书》者弃市。以古非今者族。”凡不是记录秦国历史的书统统烧掉，非工作需要而私藏的《诗》《书》及百家学说，一律送交官府焚烧，敢有大胆谈论《诗》《书》者，处以极刑。——我们看，一个人为了邀宠，不惜做任何伤天害理的事，不惜背千古骂名。
另一个巩固地位的手段，李斯用的是与皇帝结亲。李斯“诸男皆尚秦公主，女悉嫁秦诸公子。”李斯的儿子娶的都是秦始皇的公主，女儿也都嫁给了秦公子。李斯可谓在他的权力地位四周，筑起了一道铁壁铜墙，他力图从根本上消除后顾之忧，力图一劳永逸，力图世代留在仓鼠的行列里。将儿女私情渗透到官场同僚，当然最理想的是攀上最高的那一枝，这是自古名门望族、官宦人家惯用的招数，所谓门当户对，完全是站在富贵人家的角度来讲的，茅屋柴门绝不在乎一定要结缘于绳床瓦灶。