人在年轻的时候记忆好，一定要多读书，年纪一大，记忆便愈来愈差了。年纪老大，却还能用功不辍的，当今之世只有我和袁伯业（袁绍的堂兄）两人了。
——曹操
建安二十五年（公元220年）春正月，曹操由汉中撤军到达洛阳，本想回到邺城重新编组南征军团，不幸得了急病，卧床不起，只好留在洛阳养病，没几天，病情急速恶化，于正月二十三日溘然长逝，享年六十六岁。
打从壮年起，曹操的健康状况便很不理想，患有严重“偏头痛”宿疾。大约是兴兵讨伐董卓前后，便有这种毛病。医生诊断认为是紧张及压力过度引起的。嘱咐他放松自己，使一向好色的曹操便有了放纵自己的借口。
最严重的一次皇宫渡大战前夕，头痛得让他根本无法思考，但他仍坚持到官渡的行营中养病，由此可见曹操对工作的认真及责任感。很多医师诊断为“头风病”，病发时会“心乱目眩”，这到底是什么病证，根据史料难确认，或许是“三叉神经痛”。
由于官渡前线非常紧张，根本不可能让曹操安心养病，因此荀或等遍访名医，经人推荐认识当代有神医之称的华佗。华佗是位传奇人物，甚至有点“超能力”，他能用针灸疗病，对止痛颇具心得。
或许由于战局空前困难，心理压力过重，曹操这次痛得相当严重，华佗只有用针灸来止痛，一方面也放松曹操紧绷的神经，效果相当不错。曹操便将他长期留在身旁，随时作紧急治疗，以渡过官渡大战长达八个多月紧张岁月。
“好汉怕病磨”，何况这种神经性的头痛，最能使人有严重挫折感，也使他的人生充满着强烈的悲观意识。“神龟虽寿，犹有竟时；腾蛇乘雾，终为土灰”的词句，对一个拥有绝对权力、叱咤风云的政治领袖，的确太消沉了些，这大概便是曹操对“痛苦生命”的直觉反应。不过在理性上，曹操是相当勇敢的，他奋勇地激起对生命的无穷斗志。所以“老骥伏枥，志在千里；烈土暮年，壮心不已。”
针灸虽能止痛，但治标不治本。对曹操的健康益处不大，这也许潜藏了曹操对华佗日益不满的原因，后来，华佗也厌恶这位愈来愈不合作的病人，便假借理由逃离曹操，曹操查出他的欺骗，便处死了华佗。
华佗死后，曹操的病势日益严重，并出现白日幻境的毛病，据说有数日间，常见被处死的冤魂，并听到营外男女哭声不绝，臣下建议“命道士设醮修禳”。但曹操认为自己获罪于天，无所祷也，依赖方士为自己向上天求情，徒见软弱，乃坚决不允许。
正月二十二日晚，曹操感觉气往上冲，目不见物，自知生命已到尽头，除下令召回次子曹彰外，立刻要驻屯洛阳附近的夏侯悼、曹洪等军团元帅人见，总参谋长贾诩、秘书陈群、司马懿等均随侍在侧。
首先曹操下达继承命令，他表示：
孤纵横天下三十余年，群雄皆灭，止有江东孙权、西蜀刘备未曾剿除。孤今病危，不能再与卿等相叙，特以家事相托。孤长子曹昂，刘氏所生，不幸早年殁于宛城。后续卞氏生有四子：丕、彰、植、熊。孤平生所最爱者三子曹植，为人虚华少诚实，嗜酒放纵，因此不立。次子曹彰勇而无谋，四子曹熊，多病难保，惟有长子曹丕，笃厚恭谨，可继我业，卿等宜辅佐之。
嘱毕，长叹，泪下如雨，气绝而死。
曹操的噩耗传送到了邺城，尽管不少大臣反对公布太早，作为继承人的曹丕，却坚持按父亲嘱咐，正式举行葬礼，并向全国各大军区领袖传达曹操的遗命。
尽管曹操生前命令各军团不得擅离防地，但驻守青徐地区的臧霸，认为天下将发生大乱，便带着青州军团鼓噪而去。幸好其他军团仍严守军令，并向曹丕宣示忠诚，使军情很快得到缓解。但邺城方面仍是人心惶惶，甚至有人建议，改派夏侯氏及曹氏子弟或直属军团的谯沛地区将领，接管所有军事要地，以防变乱。
魏郡太守徐宣大声反对：“如今远近早已在曹公领导下趋于统一，大家团结一条心，为何只有谯沛人才会忠诚朝廷，难道其它地方的将领，就无保国卫民之心吗？”
曹丕听了，不禁动容感叹道：“这才真是卫国的忠臣啊！”
虽然这个“破坏团结”的建议很快被取消了，不过仍可看出当时的情形非常危急；但从另一角度看，也可以发现由于曹操在用人上的气度，不为地域观念所囿，才能融合来自各地各集团的英雄好汉，共同迈向事业的成长。
不久，曹丕派出曹休接管青、徐两州，并且解除臧霸的兵权。
守丧期间，曹丕常到曹操生前的书房枯坐，沉思良久，当他看到曹操书架上，堆积如山的古册书籍，不禁想起曹操生前的谆谆教诲：人在年轻的时候记忆好，一定要多读书；年纪一大，记忆便愈来愈差了。年纪老大，却还能用功不辍的，当今这世只有我和袁伯业（袁遣字，袁绍堂兄）两人了。