1906年，清政府批准川汉和粤汉铁路集股商办。盛宣怀是铁路商办的主要支持者。他认为，铁路归商办，如果外国想造铁路，就可以不以国家外交的交涉范围为理由加以拒绝，而由商办铁路公司来与之谈判，谈判的标准是对我是否有利，因而可以达到保护国家主权的目的。从盛宣怀个人来说，铁路公司归商办，权力归公司，而他正是铁路公司的督办，所以等于归自己。
清政府于1911年不顾商人的利益，突然宣布铁路干线收归国有，并派端方为接受川汉、粤汉铁路的督办大臣。为了维护商人的权益，各地掀起了保路运动。盛宣怀这时新任邮传部大臣，他刚向英、法、德、美四国借款，签订了《英法德美川汉、粤汉铁路借款合同》，以出卖部分铁路权为条件，向四国借得了巨款。因为盛宣怀这时的地位不同，他已是邮传部大臣，收归国有，等于收归邮传部所有，即铁路大权仍掌握在盛宣怀手中，因而他的立场又变了，从主张商办变为支持国有。为了贯彻清政府铁路干线收归国有的决定，他当然非常敌视各地的保路运动，支持对之采取坚决的镇压态度。因而他也就成了保路运动的主要攻击目标之一。
由保路风潮开始，直接导致了辛亥革命的爆发。这时清政府为了在表面上搞点改革，以欺骗群众，由各省派议员组成了资政院，作为表面上的民议机构。资政院当然是维护和支持清朝统治的，但是他们为了表示自己代表民意，就要找个目标进行攻击，以从另一个角度达到维护清朝统治的目的。这时保路运动的攻击目标是盛宣怀，而盛宣怀又是新组成的“皇族内阁”的成员，因而盛宣怀也就成为资政院成立后攻击的主要目标。他们认为，所以发生保路运动，爆发辛亥革命，都是盛宣怀处理事务不当，激怒民变造成的，所以应该杀盛宣怀以谢天下。他们想把盛宣怀作为清政府的替罪羊，以达到杀盛宣怀保清朝统治的目的。
盛宣怀不但反对保路运动，也反对辛亥革命。他与资政院的立场是一致的。所以他对资政院的攻击，一方面进行解释，力求取得他们的谅解；另一方面对辛亥革命却积极参与策划镇压。他凭借自己掌握的铁路、轮船、电报等交通运输的优越条件，和他多年经营的企业、银行等经济实力，竭尽全力来支持清政府镇压辛亥革命。
盛宣怀虽然与袁世凯有矛盾，但在革命爆发的情况下，盛宣怀主动缓和了这个矛盾。他认为当时只有袁世凯有实力也有能力起来维护清朝统治，将辛亥革命镇压下去，所以极力向清朝政府推荐重用袁世凯。这时袁世凯正因与清朝权贵的矛盾，而借机在家养病。他对清政府让他出山镇压辛亥革命，当然要提条件，拿架子了。这时盛宣怀就成为中间劝架说合的主要人物。但是就在他从中说合，清政府答应了袁世凯的全部出山条件，袁世凯赴武汉前线镇压革命的几天之后，盛宣怀没有料到自己竟成了替罪羊被清朝政府下令革职，永不再用了。
盛宣怀被革职后，迫于压力，马上逃离北京，从青岛转大连逃亡日本。他在日本，仍然借助自己在经济上的实力，从事反对辛亥革命的活动。
1912年南京中华民国临时政府成立后，财政遇到了极大的困难。为了支持新成立的临时政府，只得向外借款。可借款要有东西做抵押，用什么东西来抵押呢？孙中山想到了轮船招商局和汉冶萍公司。日本早对汉冶萍公司存有鲸吞之心，这时日本三井物产株式会社提出与中华民国政府合办汉冶萍公司，日本出资1500万日元，其中500万日元借给南京政府，用于购买军火和支付军饷，而南京政府则担保不收中国出口铁块之出口税，并尊重日本在汉冶萍公司中所享有的特权。这种中日合办企业，由于日本的条件过于苛刻，因而受到国民政府中一些人的坚决反对，所以最后还是没有合办成。但是在合办过程中，因为牵涉到盛宣怀这位汉冶萍公司总经理的切身利害，他虽在日本逃亡，仍用尽了各种手腕，以达到反对南京政府的目的。刚开始的时候，盛宣怀想借此机会达到他早就想与日本进行合办的目的，不过他想将此责任推到南京政府的头上，因而坚持先南京政府核准后他再签押的程序。后来国内人士坚决反对中日合办的呼声高涨，他就顺势推脱责任说，他本来反对中日合办，只是由于南京政府的逼迫，他才违反自己的本意，不得不同意合办的。从而把自己打扮成为反对中日合办的英雄，以此抬高自己的身价。其实，盛宣怀只是主张由他来与日本合办，这一主张在辛亥革命前他已在一步步实行，他反对的只是南京政府插手罢了。在招商局问题上，当南京政府准备以之为抵押，向日本借款1000万元时，盛宣怀又坚决反对，企图在财政上困死南京政府。
后来在代表封建保守势力的袁世凯与代表革命势力的孙中山的斗争中，孙中山被迫将大总统的位子让给袁世凯时，盛宣怀也是坚决支持袁世凯的。袁世凯是1912年3月10日在北京就任临时大总统时，盛宣怀见袁世凯已夺走辛亥革命的成果，就以支持袁世凯办实业为名，于1912年10月间从逃亡的日本回到上海。不久，1913年3月间，发生了袁世凯刺杀革命党人宋教仁案，于是就爆发了所谓“二次革命”。盛宣怀在“二次革命”中，从保护他的经济实业出发，是坚决支持袁世凯镇压革命党人的。他积极向袁世凯的反动军队提供军饷，出谋献策，送情报，希望袁世凯的军队能尽快控制住上海。他本来与袁世凯有很深的矛盾，这时却一再吹捧袁世凯，说他是一世的英雄，论才干谁也不能与他匹敌，将他比之为汉高祖、宋太祖，认为只要袁世凯能一统天下，就可以再造天下。所以他寄希望于袁世凯的成功。
孙中山对盛宣怀办实业是很赏识的。在1900年10月间，孙中山策划成立中央政府的时候，曾推荐盛宣怀主持内政。辛亥革命时盛宣怀虽然逃亡在日本，孙中山还派人与之联系，希望争取他支持革命。但盛宣怀从其顽固的政治立场出发，对孙中山一直采取反对和不支持不合作的态度。他认为孙中山只有理想而无经验，所以不足与谋。从他对孙中山和袁世凯两种不同的评价和态度中，可以看出盛宣怀对革命与反革命，爱憎是分明的，态度是明朗和坚决的。所以辛亥革命开始后，一些革命党人将他看成是革命的对象，并不是没有根据。正是盛宣怀自己，将位置摆在了革命的对立面。