阳新、大冶一带属湘鄂赣区，原先在大冶兵暴基础上发展了红八军。立三路线时，何长工率主力参加攻打长沙的战斗后未归，留下的部队，一部分到蕲、黄地区发展为红八军四、五纵队，一部分在阳新一带继续坚持游击战争。蔡申熙到湘鄂赣边区后，先在阳新领导当地游击大队开展活动。10月初，红八军四、五纵队攻克广济，随即移师黄梅考田镇。蔡申熙随之从阳新率部队200余人过长江，两军顺利会合。根据中央命令，10月中旬，在这支会合的部队的基础上，吸收蕲春、黄梅、广济等县的地方武装正式组成了中国工农红军第十五军，蔡申熙任军长，陈奇任政委，下辖第一、第二两个团，共二千余人。
红十五军组建起来了，但要克服军队中的陋习并使之具备革命需要的战斗力，就必须加以整训。为此蔡申熙和军政委陈奇一道，迅速建立和健全了各级指挥机关、政治机关和党、团组织，加强了部队的政治工作和军事教育，废除肉刑，禁止打骂战士。蔡申熙多次在干部战士会上批评过去乱捕乱杀的错误作法，指出那样是军阀作战，会脱离群众，是与红军的性质宗旨不相符的。通过整训，红十五军的军政素质都有了很大提高，为迎接新的战斗高潮的到来做好了准备。
11月初，形势急剧变化，蒋、冯、阎之间的中原大战以蒋介石集团的胜利而结束，国民党开始策划对苏区进行第一次反革命“围剿”。红十五军在长江中游战略要地的活动引起了敌人的注意，被列为“围剿”重点，敌人利用水陆交通之便，迅速向蕲黄广地区增兵。蔡申熙、陈奇等分析局势，认为要继续据守长江中游已很困难，加之隆冬将至，红军将士缺衣缺被的问题尚没得到解决。部队当前离开蕲黄广地区，北进与红一军会合，一则可以从友军那里得一些物资援助，二则可以协同作战粉碎敌人的“围剿”。
在红十五军寻找红一军的途中由于通讯条件差，而红一军的行动路线错过，会合计划未能实现。红十五军转战到了豫皖边地区，决定攻打皖西重镇金家寨。战斗因情报不实，行动计划泄露遭到失败，战士们情绪低落。针对这种情况，军长蔡申熙、政委陈奇等人积极作战士们的思想工作，适时进行战争动员，很快就使大家信心备增。
在蔡申熙的率领下，部队打了不少胜仗。12月16日，红十五军一举攻入黄安城西之河口镇，取得河口镇大捷。随后敌人大举反扑，我军改变打法，跳出包围，转到外线作战，与内线游击队互相配合，声东击西地打击敌人。敌人阵脚大乱，被迫退出根据地中心地区。
1931年1月上旬，红十五军到了鄂东北的福田河，与从皖南取得反围剿胜利的红一军会师，合编为红四军。军长旷继勋，参谋长徐向前，下辖第十、十一师，蔡申熙任第十师师长，许继慎任第十一师师长。临时特委对红四军的作战任务作了明确指示，决定以主力寻机包围根据地外围的弱势之敌，调动增援之敌，于运动中消灭其力量，另以一部配合地方武装，拔除敌人设在根据地内部的孤立据点，破坏敌人的“围剿”企图。
作战方针确定之后，1月下旬，红四军采取“围点打援”的战术攻下麻城磨角楼据点，歼敌夏斗寅部一个营及前来增援的敌第十三师四个团。接着，蔡申熙又率红十师攻下光山县南部敌据点新集。新集攻克，打通了鄂豫边和商南根据地的联系，不久，新集成为鄂豫皖革命根据地的中心。
红军捷报频传，敌人损兵折将，二十多个据点被拔除，反“围剿”战争取得了决定性胜利。2月间，中共鄂豫皖特委和军委正式成立(以前是临时的)，蔡申熙任特委委员、军委副主席。
新成立的特委决定向敌人发动新的攻势，以彻底扫除敌人的残余力量。红十一师奉命向平汉线信阳至广水段出击，先后袭占李家寨和柳林车站。敌人惊慌失措，忙调岳维峻第三十四师向我反攻。岳维峻是个老牌陕军，自恃装备精良，弹药充足，完全不把红军放在眼里。3月上旬，三十四师开至孝感县的双桥镇。
红十师、红十一师乘敌立足未稳，从50里外长途奔袭双桥镇，抢先占领了外围阵地。敌人被打了个措手不及，慌乱中，岳维峻组织两个团向我反扑，争夺外围阵地。
敌人仗着优势火力与武汉方面的3架助战的飞机与我军展开拉锯战。阵地上硝烟弥漫，火药味呛得人喘不过气来，前沿阵地几易其手。我方突击队根本无法逼近敌军阵营，双方的损失都很大，为了减少不必要的损失，同时也为了等待战机，突击队又奉命撤下来。
战斗从拂晓打到中午，双方形成对峙局面。中午时分，敌军已呈疲惫态势，红四军前线指挥所立即决定，令预备队(红十师二十八团、红十一师三十三团)分别从双桥镇的北面、东面出击，趁敌不备直扑镇内敌人的指挥机关，捣毁敌人指挥部。敌人一时乱了阵脚，红军趁势发起总攻，穿插分割。敌人溃不成军，纷纷向南逃跑。狡猾的岳维峻欲使用“金蝉脱壳计”脱身，他叫士兵抬着空轿子欺骗红军，而本人则混在溃兵中。然而，他那肥硕的身体，却暴露了他的身份，终于还是被捉住了。
在这次战斗中，蔡申熙一直在最前沿指挥战斗，右臂和左腿相继负伤。但他忍着疼痛，一面让人包扎，一面继续指挥，坚持到战斗胜利。可是他的右臂却因伤势严重，又延误治疗，终致残废。
蔡申熙负伤后不得不离开红十师。5月，根据中央决定，成立鄂豫皖中央分局，蔡申熙被指定为分局委员，同时兼任鄂豫皖军事委员会参谋长。这时，他的伤势基本好转，要求回去参加工作，他说：“我虽然手不能拿枪，脚还能走，口还能讲，可以给我一点适当的工作！”组织上即调他到刚改建的彭(湃)杨(殷)军政学校担任校长。
蔡申熙在部队是一位勇敢善战、英明果断的指挥员，到后方工作又是一个兢兢业业、踏实苦干的党政干部，为中国革命培养、提供了大批合格的军政干部。
为了办好彭杨军政学校，他废寝忘食地工作，仔细审订各种教育计划，并强调加强政治教育、理论联系实际的重要性。他还亲自从国民党俘虏中挑选了一批下级军官，担任教员以解决师资不足的问题。他右臂残废，行动很不方便，但仍坚持和教员、学员一起在训练场上操练。蔡申熙踏踏实实以身作则的工作作风，给了教员、学员以极大的鼓舞。
这年4月，执行王明左倾路线的张国焘等人到鄂豫皖苏区，他们为了排除异己，大搞“肃反”，一时间，从军队到地方，大批优秀干部被杀害。这股恶浪也冲击到彭杨军政学校，蔡申熙坚决地进行了抵制，保护了一批从白区来的知识分子和从国民党俘虏中逃来的工作人员，使得学校的教学工作得以正常进行。蔡申熙在彭杨军政学校主持了四期训练，在他的辛勤耕耘下，这所学校为鄂豫皖苏区培养出了大批军政干部，适应了革命发展的需要，因而被人们誉为根据地“干部的摇篮”。
蔡申熙负过重伤，身体一直很虚弱，党组织为了照顾他，决定每月给他发30元生活费。他仔细算了一下，认为有15元就够了，坚持将多余的钱退回去。有一次军委会送来一些缴获的补品，给他补补身体，他自己舍不得吃，全部送给了医院里的伤病员。在学校里，他的日常生活很俭朴，同事们吃什么，他就吃什么，从来不搞特殊。他的秘书常说：“给蔡校长当秘书，真是再好不过了。他不但脾气好，生活上也克己奉公。他的津贴费全由我管，给他吃什么，他从不过问。”
蔡申熙对待同志称得上是情深意厚。有一次，红七十三师师长王树声在反“围剿”战斗中负了重伤，一直昏迷不醒。蔡申熙看着心里着急，忙催快送医院抢救。这一夜，他一直睡不着，惦记着王树声的病情。天刚亮，他听说王树声苏醒过来，忙叫勤务员把仅有的两只下蛋的鸡送过去，还从自己的衣服中挑选了两套较好的叫人捎去。
蔡申熙手残废后，组织上派了一名小勤务员照顾他。小勤务员办事不上心，有时还影响他的工作，可是他从未为此发过脾气，反而温和地帮助小勤务员学文化。他待人和蔼可亲，说话时常伴着爽朗的笑声，笑时眼睛眯成一条缝，同志们都亲昵地叫他“眯公”。这与张国焘整天居高临下，动辄训人、整人相比，形成了鲜明的对照，同志们都乐于与他相处。
“无情未必真豪杰”，他对亲人的爱护同于凡俗。1930年秋，他的爱人曾广澜带着小女儿蔡萍迹(萍迹装成讨饭的)，历经千辛万苦，渡过长江，找到彭杨学校时，他们分别已有8年，其间音讯全无，相见的喜悦可想而知。亲人重逢，他总是先从政治上关心爱人，帮助她如何锻炼得更加成熟，而很少去计较生活琐事。他非常疼爱这个惟一的女儿，但绝不对她溺爱。1932年春节要到了，学校决定给每个工作人员发两块银元过节。教务主任建议给他的小孩也照发，理由是“她是红军高级将领的小孩，我们学校也只有一个”，他断然谢绝了这番“好意”。在战争环境中，彭杨军政学校经常搬迁，曾广澜在情况紧急时，在保护孩子上花很大精力，蔡申熙对此很不满，他严肃地指出：“在革命斗争危急的时刻，首先应该考虑的是如何保护好他人。”
作为鄂豫皖苏区党和军队的主要领导人，蔡申熙有胆有识，连张国焘都认为他是“具有战略见解的人才”。后又任红二十五军军长，在掩护红四方面军西撤时中弹牺牲，时年27岁。
1931年6月底，鄂豫皖中央分局召开第一次扩大会议。会上，张国焘企图以反军阀土匪倾向和富农倾向以及“立三路线残余”为借口打倒曾中生、许继慎、旷继勋、余笃三等原鄂豫皖党和军队的高级领导人。对此，蔡申熙明确地站出为这些人的品质及对党的忠诚作担保，并说如果过去工作上有错误，他也应该承担责任，借以对张国焘施加压力。在他的坚持下，张国焘只得暂时收敛排斥异己的企图，继续让这些同志担任要职。
7月上旬，鄂豫皖分局军委在商城西南余家集召开会议，讨论红四军的具体行动部署。张国焘固执己见，强行要求红四军攻英山，出潜山、太湖，进攻安庆，威胁南京。这种孤军深入的冒险主义计划自然受到曾中山、徐向前、许继慎等红四军领导人的抵制。红四军攻下英山后挥戈南下，回扫罗田、广济，威逼黄梅、武穴，与江南红军遥相策应。这一行动重创了敌人，缴获甚多，既解决了红四军的物资补给问题，又有力地配合了中央革命根据地第三次反“围剿”的斗争。
可是，张国焘竟强令红四军北返，更公然诬蔑曾中生、许继慎等领导人不服六月分局扩大会议的“揭露错误倾向”，企图率军南下“渡过长江”脱离鄂豫皖苏区。张国焘大肆散播谣言，胡乱诬蔑，一时让人难以了解真实情况，连蔡申熙也一时认为有必要纠正红四军的“错误”行为。但当张国焘、陈昌浩提出派他去接替曾中生的红四军政治委员职务时，蔡申熙却借口推辞了，他不赞成张国焘的这种惩办他人的作法。
更为严重的问题是，张国焘在苏区大肆搞“肃反”，更使党的干部队伍损失极为严重。然而，好在有蔡申熙、曾中生、许继慎、徐向前等一大批忠于党和人民的优秀干部的坚决抵制，才使得鄂豫皖根据地能在曲折中向前发展。1931年11月7日，鄂豫皖红军庆祝十月革命24周年纪念大会在黄安县七里坪举行，会议宣布了党中央的成立中国工农红军第四方面军的决定，新组建的红四方面军下辖第四和第二十五两军，总计3万兵力。徐向前任总指挥，蔡申熙任副总指挥，陈昌浩任政委，吴焕先任政治部主任。彭杨军政干部学校直属红四方面军总部，蔡申熙仍留校主持工作。
蔡申熙作为鄂豫皖苏区党和军队的主要领导者之一，处事冷静细致，观察问题全面深刻，对根据地的政治、经济、军事等各方面建设起了重要的积极的作用。蔡申熙在红军中享有很高的威望，不可一世的张国焘也不得不折服于他，称他“在战略见解上则往往有独到之处”，是“具有战略见解的人才”。
1932年春，民族危机日益严重，蒋介石却更加紧推行“攘外必先安内”的反动方针，积极准备向红军发动新的更大规模的反革命军事“围剿”。
4月间，我军已觉察到敌人更疯狂的进攻即将开始，便加紧扩充和部署红军的力量。那时，红二十五军在皖西金家寨、苏家埠一带加紧活动。7月，红二十五军在霍近遭到敌军徐庭瑶部的进攻，来电告急。中央分局急命蔡申熙赴皖西前线指挥，蔡申熙昼夜兼程赶到前线，已经来不及了，红二十五军的守城部队1000多人在与敌血战五昼夜后，几乎全部牺牲，仅军长旷继勋及少数人脱险。旷继勋因此被撤职，蔡申熙接替红二十五军军长职务。
蔡申熙临危受命，重整队伍，迅速投入第四次反“围剿”斗争。从8月下旬到9月中旬，他指挥红二十五军和皖西地方武装在南起英山，北迄麻埠一线上，与各路进犯敌军不断展开激战，有效地瓦解敌军的攻势，直到与红四军会合。
在紧张战斗的日子里，红军面临的最大的困难之一就是粮食极度缺乏，战士们常以野菜充饥。蔡申熙要指挥行军作战，身体不是太好，这样一来，越发显得虚弱。军部特务班的人看不下去了，便设法弄了点米，特意给他煮了一碗稀饭。他拒绝说：“快拿回去，下次再不要这样做。大家都吃野菜，我也应该吃野菜，干吗要特殊对待呢？”送饭的战士解释说，这是为了照顾他的病体。他说：“我的身体很好，谁说我有病？要是为了照顾伤病员，那就把这碗稀饭送去给他们吃！”战士说不服他，只好把稀饭端走了。
为了帮助部队渡过粮食难关，他还亲自上山寻找野菜，自己尝试，能吃的推荐给大家，他就是这样和广大指战员一起挨过来的。
那时，部队一面打仗阻敌，一面日夜行军赶路，人困马乏，病号一天比一天多了起来。蔡申熙瘦成个皮包骨，但却一直保持着良好的精神状态。行军途中，他经常不骑马，有说有笑地走在队伍中，他的乐观使战士们精神上受到很大鼓舞。一天，部队正在赶路，一个病号忽然倒在路旁，蔡申熙立即赶来看望，并叫警卫员牵来自己的战马，卸下马上驮的东西，亲自扶那个病号上马。
那个病号迷迷糊糊中，发现骑着军长的马，说什么也不能心安：“不行……不行，这是你的马……”“不，这是革命的马，谁需要，谁就可以骑！”“可是……你是首长，我是什么呀？”
“你是英雄！为革命流血流汗的英雄！”蔡申熙这样说着，一方面自己扛起背包，跛着脚大步向前走去。
1932年6月开始，蒋介石调集30余万兵力对鄂豫皖苏区发动第四次“围剿”，蒋介石亲自任鄂豫皖三省“剿匪”总司令。这次敌人吸取了多次失败的教训，采取稳扎稳打、逐步收缩包围圈的战术，企图“聚歼”我军于长江北岸，摧毁鄂豫皖苏区，以解除红军对武汉的威胁。