敌人这次来势汹汹，30万大军中包括陈继承、卫立煌、胡宗南等人的10万嫡系部队，此外还加4个航空队，我军面临的形势比以前历次反“围剿”都要严峻。可是，张国焘却盲目轻敌，主张“坚决进攻的战略”，命令部队出击平汉线，“准备与帝国主义直接作战和准备夺取武汉，完成一省与数省首先胜利”。徐向前、蔡申熙坚决反对这种不顾敌我力量悬殊，一味蛮干的错误方针，建议停止进攻作战，主力积极进行反“围剿”的准备，以逸待劳。但张国焘仍坚持要“不停顿的进攻”，又错误地作出“围攻麻城，威逼武汉”的决定，要红军以攻夺敌占大城市为目的。
红四军以主力4个师屯兵敌人坚固设防的麻城城下，久攻不克，与敌相持一个多月。结果敌人乘机向我苏区腹地推进，完成战略收缩。陈继承、卫立煌两个纵队，还于8月上旬，进攻七里坪、黄安等根据地中心区域。这时，张国焘才被迫下令从麻城撤军。可是他又采取拼命堵击的方针，命令红军回师黄安，与敌死打硬拼。我军虽打垮敌人两个师，但未能扭转战局。9月1日，胡山寨战斗打响，红军再败。9月9日，敌人占领新集。至此，张国焘倾全力堵击敌人的方针，宣告彻底破产。
9月中旬，红四方面军总部率红十、十一、十二、七十三师抵达皖西金家寨，与红二十五军会合。两军会合后，旋又遭到“进剿”皖西的徐庭瑶纵队和尾追而来的陈继承、卫立煌两纵队的东西夹击。红四方面军只得南下英山，寻机歼敌。走到燕子河，分局召开会议，讨论下一步的行动方针问题。
会上争论激烈。一部分人主张红军南下英山，以英山为立脚点，继而恢复根据地，敌如继续重兵压迫，则将红军主力暂时拉到外线，向潜山、太湖方向转移，伺机再打回根据地。另一部分人则积极主张内线作战，将部队拉回黄麻地区。
在红四方面军何去何从的关键问题上，蔡申熙不主张坚持内线作战。他认为红军留在内线作战，将会十分被动，不如西出平汉路以西的应山、随县、枣阳一带，那一带有党和红三军的活动基础，南靠桐柏山，地形条件也比较好。待将敌人引向白区寻机歼灭后，再返回苏区，收复失地。蔡申熙的意见，得到了大家的赞同。
为了使红四军方面军能够顺利西撤，蔡申熙仔细研究了平汉路西部一带的情况。他曾派遣侦察人员深入这一带地区，与这些地方的游击队取得联络，这些工作为后来红四方军主力胜利完成向西的战略转移起了十分重要的作用。
9月底，红四方面军由燕子河出发，按既定计划下英山，过黄麻地区，越平汉路向西转移。主力部队、政府机关人员和随行农民群众先行，蔡申熙率红二十五军断后掩护。
10月8日上午，红军主力抵达黄安县河口镇地区，与胡宗南的第一师、俞济时的八十八师遭遇，整编二师跟着从东面形成夹击。蔡申熙率领红二十五军在冯寿一带阻敌，指挥所设在仙人洞，与敌激战两昼夜，打退敌人多次冲锋，坚守了阵地。
10日上午，部队三面被围，情况十分危急。蔡申熙在阵地上指挥部队与敌人打了整整半天，相持到中午。一天一夜没吃饭的他，刚端起饭碗，枪声又响了。他立刻扔下饭碗，命令主力向新阵地转移，自己则率领小分队阻击敌人。警卫员见敌人已推进到跟前，几次要求他退下火线。可是他坚持要等主力部队撤到安全地带才退。就在这时，一颗子弹射进了他的小腹，顿时血流不止，他咬着牙齿，捂住伤口，坚持指挥战斗，直至昏倒在地。警卫员将他抢救下来，他苏醒后，躺在担架上，仍继续指挥战斗。
蔡申熙之墓。徐向前、曾中生、王树声等红四方面军的将领闻讯急忙前来看望他。蔡申熙躺在担架上，剧烈的疼痛折磨得他说不出话来。徐向前含着泪水要蔡申熙一定要挺住，等到了宿营地一定会有办法，蔡申熙坚强地点点头。战友们停留了一会儿，又匆匆返回队伍指挥战斗了，这一别竟是永诀。
这天夜里，蔡申熙因伤口血流不止而逝世，时年27岁。徐向前这样评价蔡申熙：“蔡申熙同志是红十五军的主要创始人之一，对鄂豫皖红军的建设和发展作出了重大贡献。他不仅具有战略家的胆识和气度，而且在历次战役战斗中机智果断，勇猛顽强，因而在红四方面军有很高的威望。在河口镇地区作战中，他身负重伤后躺在担架上仍指挥战斗，直至坚持到胜利，充分表现了一个杰出红军高级指挥员的责任感和无畏精神。他的牺牲，是红四方面军的重大损失，大家都很难过。”
新中国建立后，党和人民政府为永远缅怀蔡申熙的丰功伟绩，将其遗骨移葬红安县烈士陵园，蔡申熙烈士之墓位于董必武和李先念两纪念馆中间的一个山坡上。
段德昌早年进入黄埔军校。国民革命失败后，领导公安暴动，后入洪湖地区，组建工农红军，开辟了湘鄂西革命根据地。在他的领导下，洪湖革命根据地达到极盛。
段德昌，1904年出生于湖南省南县九都山九屋场。段德昌的父亲是一个新式知识分子，曾就读于湖南甲种农业学校农科，1925年赴日本留学，在东京政法学校预科毕业，回国后在南县县立第一小学教书。父亲很重视对段德昌的教育，段德昌7岁开始念私塾，后转读小学，18岁时已从南县第一高等小学毕业，考入了长沙雅各中学。
在那里他接触了各种各样的社会思潮，尤其对马克思主义兴趣浓厚。他同南县、华容一带在长沙求学的刘革非、何鸣一、彭令、朱登瀛、欧阳贤等革命青年来往密切，曾一起组织马克思主义学习小组，学习《共产党宣言》和《国家与革命》等着作，阅读《新青年》等进步刊物，他们志同道合，互相激励，立志为中国的革命事业而奋斗。
1923年，段德昌父亲因病去世，家里断了收入来源，生活日益窘困，段德昌不得不辍学回乡。1924年，他与留法勤工俭学的归国共产党员何长工在华容南山创办了新华中学，并任校董会副主任兼英文教员，曾与盘踞在华容教育界的封建势力进行斗争。1925年，他调任南县县城第一小学英文教员。
五卅运动时期，南县的一些进步师生成立了南县雪耻会，段德昌任纠察队长，带领群众积极开展查禁日货和反帝宣传活动。他经常拿着一根五六尺长的铁杆到县城码头等处查检日货，有人借此讥讽他：“当教员不拿教鞭拿铁杆，在街上转来转去，不雅观，有失体统。”段德昌严肃地回答：“日本帝国主义者枪杀工人顾正红，你看文明不文明？奸商想方设法贩卖日货，甘当亡国奴，难道就雅观？”他不顾别人的嘲讽，始终站在爱国反帝斗争的前列。
1925年6月，段德昌在南县由陈琳、冯希濂介绍加入中国社会主义青年团，随后由曾习孔介绍加入中国共产党。同年夏，段德昌由南县党组织选派进入黄埔军校第四期学习。这时，黄埔军校里以国民党极右分子为核心组成的孙文主义学会和以共产党员为骨干的中国青年革命军人联合会的斗争，已到了白热化程度。段德昌是青年军人联合会的重要成员之一。在党的领导下，他无情揭露孙文主义学会头目们的反革命本质，痛斥他们的阴谋诡计。因而深为黄埔军校中的右翼头目们所忌恨，必欲除之而后快。果然，不到半年，段德昌被蒋介石开除了学籍，后经周恩来介绍进入以共产党员李富春为班主任的中央政治讲习班学习。1926年6月毕业，被分配在国民革命军第二军任营长，不久，调任国民革命军第六军第五团党代表。
1926年夏，段德昌随军北伐进入湖南，不久调任国民革命军总政治部宣传科长。他在士兵和下级军官中积极开展革命宣传活动，有力配合了北伐战争的胜利进行。尤其在攻占醴陵、平江以及汀泗桥的战役中，他领导的宣传科，不仅承担了运输、抬担架、慰劳伤病员的任务，还不顾危险深入到前线，在战场上进行宣传鼓动，激励前方战士。不但受到通报表扬，而且被将士誉为“铁科长”。
同年秋，段德昌调任第八军第一师政治部秘书长，参加了攻打武昌的战役。10月，攻克武昌后，第八军第一师划归第三十五军指挥，段德昌升任第三十五军第一师政治部主任兼《北伐周报》主编。
武昌战役前后，他结识了先在第八军第一师、后又一同划入第三十五军第一师任第一团第一营营长的彭德怀，两人在战斗过程中结下了深厚的情谊。彭德怀以后加入共产党，走上革命道路，段德昌是其引路人。
马日事变后，段德昌回湖南南县养伤。11月，段德昌伤刚痊愈，党便派他去湖北公安，担任县委书记。公安县的农民运动在大革命时期得到迅猛发展，党在那里有深厚的群众基础，段德昌决定在那里点燃武装斗争的烈火。为此，离开南县前，他请彭德怀提供一些枪枝和经费，彭德怀通过第一团的地下党员，满足了他的要求。
这是一个晴朗的冬日，段德昌和南县的一批共产党人，化装成绅士、小商贩、江湖术士、卖唱的、算命的等，混过敌人一道道岗哨，来到公安县曾家咀，与当地党组织及在公安一带活动的戴补天、邹资生等会合，一起制订了公安暴动计划，第一个目标就是弥陀寺的团防局。
数天后的一个夜晚，弥陀寺的街上静悄悄的，只有一个哨兵在团防局门口转动。突然，“哎哟，哎哟”的女子声音传入哨兵的耳中。“什么人？”哨兵吆喝着，举着手电筒照过去。“老总，我肚子痛，扶我一把吧！”电筒光下，一个年轻俊俏的女子，按着肚子，蹲在墙角，不怀好意的哨兵嘻皮笑脸地走过来。就在这时，埋伏在一旁的暴动队员冲上前去手起刀落，把那个士兵解决了。紧接着，段德昌率领100多名队员从各个埋伏点冲向团防局，熟睡中的伪军，还没搞明白情况，就被暴动队员缴了械，第一次袭击计划顺利完成。
1928年2月的一天拂晓，段德昌、戴补天、喻文彬等带领游击队潜入公安县城，埋伏在县团防局操场四周的深沟。等到团防局士兵，徒手做早操时，游击队员突然跃起，奔入操场，轻而易举制服敌人，夺取所有枪枝，并乘势占领了公安县城，处决了一批罪大恶极的土豪劣绅，释放了在押的共产党人和革命群众，还将没收的粮食、钱财分给贫苦农民，随后建立了公安县游击大队，段德昌任游击大队长。这就是着名的“公安暴动”。不久，敌人进行反扑，段德昌率领游击大队，撤出公安县城，转战孟家漆一带，继而又转入洪湖地区。
进入洪湖腹地以后，段德昌率领的公安县游击大队和彭国才、刘革非领导的当地游击队会合，组成了最初的洪湖游击队，由段德昌任队长，彭国才任副队长。段德昌带领游击队战士在洪湖的一个荒岛上进行了严格的军事训练。经过日夜苦练，100多名农民协会积极分子都练就了坚强的意志和过硬的军事技术，成为后来红六军的核心力量。
与此同时，1928年春，贺龙、周逸群领导的湘鄂边年关暴动失败后前往桑植、鹤峰一带开辟湘鄂边根据地。4月底，周逸群自湘鄂边抵石首。5月20日，周逸群率领江沔游击队会合鄂中特委的武装攻克敌人据点峰口镇，随后主动撤出，转到洪湖沿岸活动。敌人闻讯赶来，包围了洪湖的这支游击队，游击队遭到了严重的损失，一些着名的领导人如李华龙(监沔游击大队长)、王丕全(华容游击队长)等英雄牺牲。
5月底，鄂中特委又遭敌人破坏，大部分负责人被捕牺牲。7月中旬，在中共湖北省委领导下，重建鄂西特委，周逸群任书记，段德昌等任委员。在周逸群、段德昌的带领下，鄂西特委采取措施，克服“左”倾盲动主义和整顿党的组织，建立农村根据地，开展武装斗争，使根据地的力量得到了恢复。
同年冬，中国工农红军洪湖游击大队正式成立，段德昌任大队长。他率领这支经过严格整训的队伍相继袭击了杨林尾、剀口、峰口、府场等地的敌军，打了不少胜仗，缴获颇多。与此同时，他们以洪湖边上的瞿家湾、柳集为中心，建立了小块的游击根据地，开展游击战争。
1929年2月，鄂西特委召开扩大会议，会议传达了中共六大会议精神，结合鄂西革命斗争的经验，会议作出了彻底纠正“左倾盲动主义”和发展群众运动开展游击战争的决定，确定了以江陵、石首、监利三县为开展游击战争的重点地区。会上，段德昌当选为特委委员。会后，段德昌、彭国才率领洪湖游击大队，利用监沔交界地区河湾纵横、苇林茂密的自然条件，在当地赤卫队的配合下，一举消灭了号称“铁军”的分盐团防局，攻克新老嘴、岳口等地，并与在石首、华容东山一带活动的段玉林领导的游击队会合，在江、石、监三县建立了红色政权。
1929年3月，段德昌代表鄂西特委在沔阳谢家湾附近的天主堂召开了沔阳县的党员大会，把遭敌严重破坏的沔阳县党组织恢复起来，重建了中共沔阳县委。
1929年春，段德昌率领部队向驻扎在峰口、府场一带的以张泽厚为首的保安团进攻。张泽厚很狡猾，外号“混世魔王”，段德昌和沔阳县委决定智歼张泽厚，将其一锅端掉。他们先派一部分游击队攻下张泽厚的家乡沙口镇，活捉他的父亲，将其批斗游街，斩首示众，同时又把张家的大管家痛打一顿后开释。大管家逃到张泽厚那里，一把鼻涕一把眼泪地哭诉。张泽厚气得咬牙切齿，带着500多保安队员直扑沙口镇一头，闯进段德昌设计的埋伏圈。
段德昌一声令下，游击队员们同时开火，一颗颗手榴弹在敌群中爆炸开花，敌人四下逃散，张泽厚赶紧趁机逃走，从此游击队威望大增。在段德昌领导下，洪湖各地都建立了守备队，他们活动于各个水口，配合游击队作战，保卫苏区的安全，消灭敌人。
5月，段德昌和彭国才率领第二中队和监利赤卫队，攻打监利要镇毛家口。彭国才先带领一部分手枪队化装成商贩，混入毛家口镇内，随后段德昌亲自率领游击队和赤卫队向毛家口发动进攻。枪声一响，手枪队起而接应，段德昌带领队伍奋不顾身地猛攻猛杀，在我军内外夹击下，驻防毛家口的敌军谭道源师两个连，几乎全部被歼，我军缴枪百余枝。
段德昌率游击队又乘胜攻占了洪湖地区的两个重镇——峰口和仙桃，峰口之役是一次成功的夜袭战。敌十八军一个营在峰口镇周围挖了较深的水壕，并拉了铁丝网，布下梅花桩等障碍物。敌人自恃工事坚固，骄傲轻敌只在镇口设有哨兵。段德昌令数百名游击队员，每人带马刀一把，于半夜用梯子和杉木板搭桥渡过水壕，砍断铁丝网，穿过梅花桩，摸进敌营。顿时，敌军阵内喊杀之声骤起，敌人猝不及防，纷纷束手就擒，少数顽抗者做了刀下鬼。这一战重创敌军，缴枪200多支，获得了大量布匹和其他物资。