当时的吕蒙已经被拜为偏将军，兼任浔阳县令，归于鲁肃的统领之下。不过，鲁肃对于吕蒙的了解非常有限，只知道他是一位仅仅靠着勇猛成名的武夫，从心里还有点瞧不起吕蒙，途经吕蒙的驻地也没有打算去见他，后来在手下的提醒下才勉强前往。在吕蒙为自己设立的宴席之上，鲁肃的反应也比较冷淡。面对自己的这位新上司，吕蒙诚心诚意地问道：“先生继任周将军的职位，深受重托。如今与关羽的辖区相邻，不知先生有什么万全之策来应付关羽呢？”鲁肃只是冷冷地回答：“到时候随机应变。”吕蒙正色道：“虽然刘备现在和我们是同盟，但是关羽为人彪悍，又经常在边境制造事端，无时无刻不在盘算着如何进一步增强自己的力量，如果不尽早做好应变预案，到时候可就危险了。”紧接着吕蒙又向鲁肃提出了五条应付突发事件的方案。鲁肃听到吕蒙周详、缜密的方案之后赞叹不已，拍着吕蒙的后背说道：“以前我觉得你只有武勇而缺乏谋略，今日一见才发现完全错了。你再也不是那个吴下阿蒙了。”而吕蒙则笑呵呵地回答：“士别三日当刮目相待。”后来鲁肃还多次在孙权的面前称赞吕蒙，这也对吕蒙日后的升迁起了推波助澜的作用。
在鲁肃成功实行联合刘备的策略推动下，东吴集团也将发展的重点转向淮南地区，与曹操展开了长达数年的淮南争夺战。建安十九年（公元214年），孙权在淮南地区发动大规模攻势，鲁肃又被临时调往淮南战场，与孙权一起取得了皖城之战的胜利并因此被改任为横江将军一职。
也就是在这期间，刘备集团的发展也出现了重大转机。
建安十九年（公元214年），刘备经过三年的浴血奋战，终于从刘璋手里夺取了益州地区，成为汉末政治舞台上一支举足轻重的势力。面对刘备集团的发展，孙权感到了深深的顾虑。就在刘备夺取益州之后不久，孙权便派遣中司马诸葛瑾出使成都，向刘备索要荆州数郡。而此时的刘备正意气风发，根本没有意识到潜在的巨大危险，反而以夺得凉州之后再归还荆州为借口，拒绝了孙权的要求。也就是在刘备集中力量夺取益州的时候，留守荆州的刘备集团主将关羽屡次与鲁肃发生纠纷和摩擦，尽管鲁肃以大局为重尽量安抚、忍让，但已经造成了对孙刘联盟的不利影响。在这种情况下，孙权决心在关羽控制的荆州地区采取行动，以武力夺回荆州数郡。作为孙刘联盟的坚定维护者，此时鲁肃又该如何决断呢？
建安二十年（公元215年），孙权强行向关羽控制的长沙、零陵、桂阳三郡派驻行政官员，结果被关羽悉数驱逐。孙权立即派遣吕蒙率领鲜于丹、徐忠、孙规等将领统兵两万向三郡发动进攻，试图以武力占领三郡。孙权突然发动的军事行动，完全出乎关羽的预料，关羽也并未在事前作任何的防御措施，三郡兵力薄弱，无法抵御东吴大军的进攻。在收到吕蒙的劝降信之后，长沙和桂阳两郡立即开城投降，仅有零陵太守郝普拒绝投降。此时已经获知东吴大军发动进攻消息的刘备立即作出部署，亲自率领五万兵马赶往公安地区指挥作战，同时命令关羽进入长沙郡益阳地区。还没等刘备大军展开行动，吕蒙便成功地收降郝普，实现了荆州三郡争夺的全胜。此时孙权下令鲁肃率兵一万在益阳与关羽军队对峙，防止关羽军队发动突袭。
如何避免孙刘联盟的破裂呢？这让鲁肃着实费了一番脑筋，最后鲁肃决定，邀请关羽与自己见面，努力缓解目前的紧张局势，将孙、刘两家重新纳入战略同盟的轨道。听说鲁肃打算与关羽会面之后，鲁肃手下的不少将领都担心鲁肃的安全，劝说鲁肃取消这次会面，而鲁肃却镇定地说：“刘备占据了益州，却迟迟不肯归还我们借给他们的荆州数郡，已经非常理亏，在这个时候怎么还敢对我下毒手呢？现在双方的态势最适合我亲自去见关羽进行开导和劝说。”于是，鲁肃与关羽约定，各自所带领的士兵都驻扎在离见面地点百步之外，与会的人员也只能单刀赴会。
这便是历史上着名的“单刀会”。
鲁肃与关羽见面之后，关羽首先发难。他认为当年赤壁之战的时候，刘备曾经亲自率领军队作战，连睡觉的时候都没有脱下身上的铠甲，与东吴通力合作打败了强大的曹操。赤壁之战后刘备获得荆州部分地区是一件合情合理的事情，要是花费了那么大的力气打败曹操到最后却一无所得那才是不可思议的事情，如今东吴派人强行接收刘备辛辛苦苦打下的荆州土地，实在是于情于理都说不过去。
面对关羽的责难，鲁肃毫不客气，立即予以驳斥。鲁肃表示：当初自己在长坂与刘备会见，刘备的军队已是人数稀少、士气低落，连一校的兵马都无法抵御。刘备本人无处栖身，只能设想远遁苍梧逃命，如果不是我们孙将军好心收留，并将荆州的部分地区借给刘备，刘备哪里会有今天？如今刘备已经得到益州，却没有丝毫归还荆州的意思，我们退而要求归还长沙、桂阳、零陵三郡，而刘备还是不答应，这难道不是违反道义、不念旧情的不义之举吗？鲁肃指责关羽：自己一直相信贪婪和背信弃义是一切祸患产生的根源，而关羽在刘备集团身兼重任，难道就不能明辨是非而非要与东吴兵戎相见？这样师出无名、士气低落的战争又岂能不遭受最后的失败。鲁肃的一番话说得关羽哑口无言。这时候在关羽的随从中有一人跳出来反驳道：土地乃是天下人所共有，理当归属有德之人。这番强词夺理的言论不但当即遭到鲁肃的大声呵斥，就连关羽都觉得有些无理取闹，连忙呵斥此人并暗示其离开会场，一场剑拔弩张的单刀会最终以关羽的理屈词穷而告结束。
不久之后，由于曹操出兵汉中地区，刘备刚刚夺得的益州受到极大的威胁，刘备不得已向孙权求和，双方重新划分了荆州的控制范围。双方商定以湘水为界，湘水以东的长沙、江夏、桂阳三郡划归东吴，以西的南郡、武陵和零陵划归刘备，一场有可能造成孙刘联盟彻底瓦解的战争最终以双方和解而结束。在这场较量中，鲁肃不但维护了东吴集团的利益，同时也通过与关羽的直接交锋向刘备集团阐明了东吴的立场和看法，同时为维持孙刘联盟作出了自己的努力。在随后的数年时间，鲁肃仍然极力维持与刘备集团良好的合作关系，维护来之不易的孙刘联盟。
同时还极力劝说东吴集团主张夺回荆州的代表人物吕蒙放弃谋取荆州的想法与关羽加强合作，共同应付来自曹操的威胁。
建安二十二年（公元217年），鲁肃因病去世，年仅四十六岁。鲁肃死后，孙权亲自为其操办丧事并亲自参加了鲁肃的葬礼，远在成都的诸葛亮听到鲁肃去世的消息伤心不已，为鲁肃举办了哀悼仪式。这位曾经对汉末政治格局发挥了重要作用的一代儒将从此离开了政治舞台。
鲁肃始终不渝地坚持维护孙刘联盟并极力建议孙权将荆州部分地区借给刘备的做法是否正确呢？孙权后来在与陆逊谈及这个话题的时候颇有微词。孙权认为鲁肃所建议的借荆州是其一生中的败笔。为此孙权还给陆逊举了个例子。就在孙权下决定准备将关羽赶出荆州之时，鲁肃曾经给孙权写过一封信。在信中鲁肃坚持认为关羽在荆州可以为东吴集团抵御曹操的进攻，是实现东吴集团在长江上游地区稳定的重要因素。孙权认为这只不过是鲁肃无力解决关羽而为自己寻找的一个托词，是在说大话而已。不过，从历史的发展进程来看，孙权的这个看法未免有些偏颇。借荆州与之前的联刘抗曹一样，不但为刘备集团的发展壮大提供了有利条件，同时对东吴集团而言也是意义重大。通过借荆州给刘备，东吴集团在长江上游地区的安全得到了有利的保证。之后曹操在荆州一线也没有再给东吴集团带来威胁，这样不但有利于东吴集团的内部稳定，同时也为东吴集团当时所制定的与曹操争夺淮南的战略决策提供了有利条件。至于后来发生的孙权偷袭荆州、孙刘联盟瓦解，这里既有关羽的问题，也有东吴集团战略调整的因素，而非鲁肃当年力主将荆州借给刘备所造成的。
对于鲁肃在东吴集团发展、壮大过程中所作出的杰出贡献，孙权曾有过高度评价。把他比喻成东汉开国将领邓禹一样的人物，认为其谋略出众，是东吴能够建国的功臣之一。
东吴大臣韦昭也称赞鲁肃为人正直严肃，从来没有不良的嗜好，平日非常节俭，治军严谨，禁令必行；虽然常年身在军旅之中，却手不释卷，能写出非常漂亮的文章；思度弘远，有过人的智慧，其风采是周瑜之后东吴的第一人。
以上对鲁肃这个人物的简单介绍及评价，或许会引起一些三国爱好者的疑惑：既然鲁肃在历史上曾经发挥过如此巨大的作用，那么在后来的文艺作品中，鲁肃这个人物形象为什么竟与真实的历史有如此巨大的反差呢？无论是早期宋元时期的平话、讲史，还是后来罗贯中所撰写的历史巨着《三国演义》中，历史上鲁肃所应该具备的远见卓识仿佛都不复存在，出现在这些作品中的鲁肃只不过是个唯唯诺诺、无所作为的平凡人、一个稀里糊涂并经常被诸葛亮戏弄的老好人，就连历史上体现鲁肃胆识的单刀会也被说成被关羽吓得魂飞魄散。这究竟是什么原因造成的呢？
笔者认为这与宋元之后三国题材的正统观念有着巨大的关联。在后世的三国作品中，蜀汉故事变成了三国故事的核心，蜀汉人物中的刘备、诸葛亮、关羽也成为主角，为了塑造好这些核心故事和重点人物，诸如鲁肃之类非主流的形象自然也让位于他们，因此，我们今天在文艺作品中看到的鲁肃这个人物形象就和真实的历史人物大相径庭，变成一个与历史真实有着天壤之别的小角色了。