刘备占领荆州数郡之后，实力有了进一步的提升，但是无论是与曹魏集团还是东吴集团相比，仍然显得非常弱小。这里不仅属地狭小，处境危险，容易受到来自各方的军事压力，而且所占领的地区由于受到战火的洗礼而变得残破不堪。因此，如何展开下一步的战略计划成为刘备集团所需要解决的问题。按照当初诸葛亮所提出的隆中对策，占领荆州只是实现全国统一这一终极战略目标的第一步，然后通过占领益州来鼎足三分，最后再通过两线出击消灭曹操集团进而实现全国的统一。此时的益州地区也成为其他割据势力觊觎的重要目标。孙权集团在周瑜的建议下就开始调兵遣将，打算经过刘备的荆州属地向益州进军。孙权的企图自然无法得到刘备的赞同。为了阻止孙权集团向益州地区渗透的企图，刘备甚至陈兵于荆州与江东交界地区，摆出一副不惜反目成仇的架势，防止孙权的军队通过自己的属地进军益州。尽管成功地拦住了孙权，但此时的曹操也打起了益州的主意。建安十六年（公元211年），曹操公开扬言进军汉中，进攻汉中的割据势力张鲁集团，实际上是打算在消灭了三辅地区以韩遂、马超等人为首的割据势力之后，再通过占领汉中进而图谋益州地区。对于曹操的战略企图，刘备自然是心急如焚但却无可奈何。
就在刘备苦苦思索对策时，益州割据势力刘璋手下法正的意外出现，使得刘备集团的进军益州之路突然变得豁然开朗起来。原来法正是奉刘璋之命，前来邀请刘备进入益州地区协助刘璋抵御来自汉中地区张鲁对益州的不断骚扰的。而法正此次前来还有一个目的，他利用这次出使荆州的机会向刘备提供了一个重要信息，法正和益州别驾张松打算暗中投靠刘备，并利用刘备进入益州的机会里应外合，推翻刘璋在益州的统治。
看到突然出现的这样一个好消息，庞统立即向刘备提出了自己的战略构想。庞统认为，在当前形势下，仅仅拥有区区荆州数郡完全不能满足刘备集团的发展需要，只有迅速占领国富民强、人口众多的益州地区才能实现鼎足三分的计划。
庞统的这个发展战略乍看起来与诸葛亮的隆中对非常的近似，但实际上是根据刘备集团的实际情况提出的一套新的战略构想。诸葛亮占领荆州和益州地区、实现三足鼎立的构想从一开始就出现了不可逆转的变故。尽管曹操在赤壁之战中惨败，失去了荆州大部地区，但却依然占据着荆州北部包括战略要地襄阳在内的若干地区；而孙权集团则在赤壁之战后占领了荆州数郡，整个荆州实际上已经为三家瓜分，这在事实上已经不可能实现诸葛亮完全占领荆州的战略构想。而庞统认为应该迅速向益州地区发展的观点就是基于这个事实提出来的。从庞统的建议中可以看出，庞统认为刘备集团的发展重点并不应放荆州，而是在当时刘璋所控制的益州地区。这就与诸葛亮的隆中对存在着明显的不同之处。
面对法正的主动归顺和庞统的直言不讳，老谋深算的刘备一开始并没有表现出应有的兴奋和喜悦，而是装模作样地拿自己与曹操进行了一个比较，极力贬低曹操而突出自己的宽厚、仁慈、忠信，假惺惺地表示自己如果真的去夺取益州，就会因为贪图小利而失信于天下。最后刘备在法正和庞统面前的决定，居然是拒绝利用进入益州的机会去推翻刘璋。
刘备这个口是心非的表态让心直口快的庞统终于忍不住了。庞统表示：当今天下大乱，想要平定天下就必须用非同寻常的方法和手段，不可墨守成规。就算采用了不合常理的方式夺取天下，等天下平定之后，再按照圣人之道来治理国家，这也是古人所推崇的做法。如果我们能够拿下益州，到时候只要善待这位益州旧主，就不会违背什么信义了！益州是天府之国，国富民强，今天我们不去夺取，终究也会落入别人的手中！
看到庞统已经将话说到了这个份上，刘备也就没有必要继续遮遮掩掩下去了，他很快就作出了决定：留下诸葛亮、关羽、张飞、赵云等人继续留守荆州，自己则率领黄忠、马良等人及万余部众进入益州。极力劝说刘备夺取益州的庞统，则作为这支大军的主要谋士也随军一起出发。
这一年的庞统只有三十三岁。
当刘备的军队来到益州涪县之后，受到了益州牧刘璋的隆重欢迎。
刘璋亲自率领三万步骑前来迎接，所有的车辆都支起了帐幔，鲜艳无比，精光耀目，刘璋兴高采烈地与刘备寒暄，欢聚一堂，纵情欢宴竟达百日之久。在刘璋的眼中，刘备仿佛就是自己的大救星，是专门远道而来为自己排忧解难的，因此他还带来了大量的粮草及军用物资。他已经完全忘记了当他决定邀请刘备入川之时，部分下属的强烈反对之声，也丝毫没有意识到刘备的到来将终结自己在益州长达十余年的统治。此时的刘璋，已经陷入了一种溢于言表的兴奋之中。他与刘备之间甚至还联袂自编自导了一出互相推荐的升官闹剧：刘备推荐刘璋担任镇西大将军领益州牧，刘璋则推荐刘备为大司马领司隶校尉。反正这个任命永远也不会得到曹操所控制的汉末朝廷的认可，刘璋和刘备二人都是逢场作戏，场面也是非常的热闹。
刘璋的麻痹和失误让庞统更加喜出望外，当他看到刘璋毫无防备地来到涪县之后，不由得心生一计，直接向刘备提出了一个极为大胆的建议：干脆就在涪县将刘璋扣留，这样就可以不费一兵一卒拥有益州了。
不过庞统的这个大胆的建议最终被刘备否决了。刘备认为自己刚刚进入益州，尚未树立恩德信义，此时就算扣留刘璋，也未必能得到益州吏民的拥戴，因此没有采纳庞统的建议。客观来看，庞统的这个建议过于激进，刘备的想法倒是比较符合当时的实际情况。
刘备和刘璋在涪县欢宴三个月之后，刘璋终于心满意足地回到了成都，而刘备的兵力也在刘璋的协助下达到了三万余人。按照双方之前的约定，刘备离开涪县之后的下一个目的地是益州北部边境的葭萌地区，目标则是长期与刘璋为敌并屡次进犯益州北部地区的汉中割据势力的首脑——张鲁。但是来到葭萌前后一年的时间里，刘备不仅没有对张鲁展开一次进攻，反倒在葭萌广施恩德以收买人心，不断扩充自己的实力，提升自己的影响力，而这数万人的给养完全由刘璋负担。久而久之，白水关的守将杨怀、高沛对于刘备的举动产生怀疑，刘璋也逐渐警觉起来。
就在这个形势非常微妙的时刻，庞统及时向刘备提出了自己的建议，并将建议分成了上、中、下三策。庞统认为刘璋不懂军事，其老巢成都平时连个防御设施都没有。可以利用这个有利时机秘密派遣一支精兵，星夜兼程直接去偷袭成都，来个擒贼先擒王，这是上策；白水关守将杨怀和高沛都是蜀中名将，他们所率领的部众又是刘璋的精锐，实力强劲，据说他们都曾经多次上书要求刘璋提防刘备并希望刘璋直接打发刘备回到荆州。庞统认为可以派人与杨怀和高沛取得联系，谎称由于荆州出现重大军情必须回军救援，同时全军故意做出一副整装待发的架势诱使两人相信。杨、高二人一定会信以为真并亲自前来送行，如此一来就可以毫不费力地将其擒获并夺取其手下的部众，然后再发兵直捣成都，为益州争夺战的胜利创造更多的物质条件。庞统认为这是中策；下策则是退军撤回白帝城，占领白帝城这个荆州与益州之间的交通要道，然后静观局势的变化再作下一步的打算。庞统认为在目前益州瞬息万变的复杂情况下，如果长期滞留在葭萌易生变故，稍有不慎就将前功尽弃。
刘备听完庞统的建议之后，认为中策较为可行，于是在建安十七年（公元231年）借口曹操进攻孙权和荆州的关羽，宣称自己即将率兵回援。
他再次向刘璋提出了借兵万人及大量粮草等军需物资的要求，并表示张鲁只是个“自守之贼”，不足为虑。刘备要求回援荆州的消息传到成都之后，刘备在刘璋身边的卧底张松一时没有弄清楚刘备的真实用意，连忙派人秘密给刘备送信，建议刘备放弃撤回荆州的想法并尽快拿下益州。
不料张松的密信被其兄张肃截获，张肃将信交与刘璋之后，刘璋终于恍然大悟。在捕杀张松的同时，刘璋又命令各地守将提防刘备并禁止关隘守将将益州的内部文书送给刘备。
得知刘璋已经加强对自己的防范之后，刘备立即按照庞统所指定的中策开始了行动。他首先召见了白水关守将杨怀和高沛，以无礼的罪名将二人处斩，然后留下霍峻镇守葭萌，以黄忠、卓膺率兵南下向刘璋发动进攻，自己则亲自率部赶往白水关收编杨、高二人的部众。在战争的开始阶段，刘备进展顺利，不久之后便与黄忠、卓膺所部在涪县胜利会师。
刘璋派来的刘璝、冷苞、张任、邓贤等将领均在涪县一役中被刘备击败。
刘备回到一年多前入蜀之时曾经与刘璋欢宴的涪县，想到目前形势已经发生了根本性的变化，拿下益州也逐渐成为了现实，不觉心情舒畅，大宴文武以示庆贺，狂喜之下竟然喝醉了。他还得意扬扬地对庞统说道：
“现在的心情真是痛快呀！”此刻的庞统突然想起了当年刘备对于夺取益州问题上的惺惺作态，不由得冲口而出，“征讨他人之国而一味乐事，恐怕不是仁者所为吧！”刘备听到庞统的讥讽不禁勃然大怒，说道：“当年武王伐纣也是前歌后舞，难道武王也不是仁者？先生你言语不当，应该尽快离席退下！”或许是刘备的话语让庞统猛然意识到自己与刘备还是君臣之间的关系，也觉得自己过于心直口快得罪了刘备，只能默默地离席而去。
过了没多久，刘备的酒也有点醒了，这时候他也意识到自己的失言，立即命人把庞统重新请了回来。庞统入座之后，既没有谢恩，也没有认错，只是低着头继续喝酒。看到庞统如此神态，刘备给自己找了个台阶，主动问庞统：“刚才的事情，到底是谁有过失呀？”庞统也只能是回答道：
“君臣俱失。”一场因喝酒闹出来的风波也就此平息了。
就在刘备与刘璋之间的战争进入第三个年头的时候，战争逐渐进入胶着阶段。刘璋在雒县布置重兵抵御刘备的进攻，刘备经过数月的围困，仍然无法拿下该城。为了加快战争的进程，刘备急调诸葛亮、张飞、赵云等人从荆州进入益州增援。在荆州援军的配合下，刘备大军终于在建安十九年（公元214年）秋天成功逼降刘璋并占领益州全境。不过，就在刘备胜利前的六月份，庞统却在围困雒县的战斗中意外中箭身亡，此时的庞统年仅三十六岁。
这里附带还是要提上一句，史料中庞统中箭身亡之处是在雒县，也就是今天的四川省广汉市，而所谓的“落凤坡”则是在德阳市，这也就意味着“落凤坡”的故事只不过是个民间的传说而已，并不是历史的真实。
庞统的意外身亡，让刘备非常悲伤。此后每次提到庞统，刘备都会情不自禁地流下眼泪。后来刘备追封庞统为关内侯，谥号靖侯。在刘备时期一共也只有两人被追谥，一个是法正，另外一个就是庞统了。为了纪念庞统，刘备还特意将其父亲提升为议郎，后来又升迁为谏议大夫。
庞统的弟弟庞林也被刘备先后提拔，担任过荆州从事及参军的职务，并参与了刘备数年之后发动的夷陵之战。庞统的儿子庞宏也担任过涪陵太守这样的职务，这些都足见刘备对庞统的欣赏和怀念。
对于这位当年在荆州地区就已经负有盛名的一代名士，诸葛亮也非常佩服。他曾经表示，庞统是楚之良才，是辅佐帝王成就大业的人；蜀汉大臣杨戏也在《季汉辅臣赞》中称赞庞统气质高雅、忠情发臆；东吴着名谋士鲁肃更是独具慧眼，认为庞统绝非百里之才，定能在刘备集团发挥巨大的作用。
不过，对于庞统的评价，在蜀汉内部也曾经出现过不同的声音。曾经担任荆州从事的蜀汉广汉太守、南阳人张仁就曾经在刘备面前公然诋毁庞统，认为庞统谲而不正，违背大雅之义。张仁的言论让刘备非常愤怒，刘备认为庞统以身许国，完全符合大雅之义，并因为此事而罢免了张仁的职务。
作为刘备集团发展中期的主要谋士之一，庞统所发挥的作用主要体现在整体的战略构思上，他提出的迅速向益州地区发展的策略及后来向刘璋发动进攻的策略都被历史证明是非常正确的，从这个意义上说，庞统可谓是一位出色的战略家。不过，由于英年早逝，他的能力未能得到最大程度的体现，也是非常令人遗憾的。